The redox effects of exercise on fatigue: a quantitative approach

Abstract

Oxygen is central for almost all physiological systems (e.g., respiratory, cardiovascular and muscular), which coordinate in an integrated manner to match the metabolic demands of tissues. A mismatch between oxygen supply and demand leads to fatigue and decreases performance during exercise. Recent research has implicated emerging redox mechanisms in exercise fatigue. Redox processes may also be involved in the pathway of oxygen from atmospheric air to tissue mitochondria and, this way, affect oxygen transport. The erythrocyte plays a central role in the pathway of oxygen because it loads (lungs), transports (circulation) and delivers (tissues) oxygen. The glycolytic and redox metabolic pathways of the erythrocyte regulate hemoglobin’s capacity to bind and release oxygen. However, the literature is lacking a thorough representation of the erythrocyte biochemical pathways and their links with cellular (e.g., oxygen binding) and higher-level functions (e.g., muscle oxygenation). Moreover, in physiology the erythrocyte is often considered, in an oversimplification, as a mere oxygen carrier, overlooking its dynamic characteristics. Based on the above, we aimed to investigate the role of erythrocyte glycolytic and redox metabolism in muscle oxygenation and exercise fatigue. To this end, we provided an updated overview of the erythrocyte metabolism, emphasizing its interplay with phenotypic outputs. Subsequently, we created a novel methodological design to examine the effect of oxidative stress on the erythrocyte metabolism and exercise performance. Employing a single-leg eccentric protocol to induce chronic oxidative stress, we evaluated its impact on erythrocyte glycolytic and redox metabolism, muscle oxygenation, and whole-body performance. We evaluated muscle oxygenation and performance using the distant (from the exercised leg) and non-damaged muscle group of the arms to examine the systemic role of erythrocyte metabolism. Furthermore, we formulated a mathematical model of the hemoglobin oxygen dissociation curve to quantify the effect on oxygen binding capacity. Our findings showed that single-leg eccentric exercise induced chronic oxidative stress in erythrocytes, affecting the activity and/or concentration of key glycolytic and redox molecules within the erythrocyte. Acute exercise significantly increased the erythrocyte glycolytic flux, underscoring the dynamic nature of erythrocyte metabolism. In the oxidative stress condition, leg and arm muscle oxygenation did not reach the same levels compared to the control condition. It is noteworthy that peak oxygen uptake in the arm-crank ergometer was decreased in the oxidative stress compared to control condition, even though the oxidative stress was induced by exercising the leg. Mathematical calculations further demonstrated that oxidative stress shifted the oxygen dissociation curve to the right, facilitating oxygen release. In conclusion, the present doctoral dissertation sheds light on the pivotal role of erythrocyte metabolism in exercise physiology. We found that chronic oxidative stress decreases whole-body performance, probably by affecting the erythrocyte’s oxygen transport and delivery capacity. These findings prompt a reevaluation of the role of erythrocyte metabolism in exercise physiology, offering new possibilities for exploration in the fields of exercise physiology and sports nutrition.

Το οξυγόνο έχει ζωτική σημασία για όλα σχεδόν τα φυσιολογικά συστήματα (π.χ. αναπνευστικό, καρδιαγγειακό και μυϊκό), τα οποία συνεργάζονται για να ανταποκριθούν στις μεταβολικές απαιτήσεις των ιστών. Κατά την άσκηση, η αναντιστοιχία μεταξύ μεταφοράς και χρήσης οξυγόνου οδηγεί σε κόπωση και μειώνει την απόδοση. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει πως οξειδοαναγωγικοί μηχανισμοί επίσης ευθύνονται για την εμφάνιση της μυϊκής κόπωσης. Για παράδειγμα, οξειδοαναγωγικές διαδικασίες φαίνεται να εμπλέκονται στην διαδρομή του οξυγόνου από τον ατμοσφαιρικό αέρα στα μιτοχόνδρια και να επηρεάζουν την μεταφορά του οξυγόνου. Το ερυθροκύτταρο διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην πορεία του οξυγόνου, διότι προσδένει (πνεύμονες), μεταφέρει (κυκλοφορία) και απελευθερώνει (ιστοί) οξυγόνο. Είναι γνωστό ότι ο γλυκολυτικός και ο οξειδοαναγωγικός μεταβολισμός του ερυθροκυττάρου ρυθμίζουν την ικανότητα της αιμοσφαιρίνης να δεσμεύει και να απελευθερώνει οξυγόνο. Ωστόσο, από τη βιβλιογραφία απουσιάζει μια ολοκληρωμένη περιγραφή των βιοχημικών μονοπατιών του ερυθροκυττάρου και των συνδέσεών τους με κυτταρικές (π.χ. δέσμευση οξυγόνου) και συστημικές λειτουργίες (π.χ. οξυγόνωση των μυών). Επιπλέον, στο χώρο της φυσιολογίας το ερυθροκύτταρο θεωρείται συχνά ως ένας απλός μεταφορέας οξυγόνου, παραβλέποντας τα δυναμικά χαρακτηριστικά του. Με βάση τα παραπάνω, σκοπός μας ήταν να διερευνήσουμε τον ρόλο του γλυκολυτικού και οξειδοαναγωγικού μεταβολισμού του ερυθροκυττάρου στην μυϊκή οξυγόνωση και στην κόπωση. Για να το καταφέρουμε αυτό, αρχικά σχεδιάσαμε έναν ολοκληρωμένο χάρτη του μεταβολισμού των ερυθροκυττάρων, δίνοντας έμφαση στην σύνδεση των βιοχημικών του μονοπατιών με τις φυσιολογικές του λειτουργίες. Στη συνέχεια, σχεδιάσαμε μια πρωτότυπη μεθοδολογία για να εξετάσουμε την επίδραση του χρόνιου οξειδωτικού στρες στον ερυθροκυτταρικό μεταβολισμό και την απόδοση κατά την άσκηση. Χρησιμοποιώντας ένα μονοποδικό έκκεντρο πρωτόκολλο για την πρόκληση χρόνιου οξειδωτικού στρες, αξιολογήσαμε την επίδρασή του χρόνιου οξειδωτικού στρες στον γλυκολυτικό και οξειδοαναγωγικό μεταβολισμό του ερυθροκυττάρου, την μυϊκή οξυγόνωση, και την απόδοση ολόκληρου του σώματος. Για να μελετήσουμε τον συστημικό ρόλο του ερυθροκυτταρικού μεταβολισμού, μετρήσαμε τη μυϊκή οξυγόνωση και την απόδοση χρησιμοποιώντας την απομακρυσμένη και μη τραυματισμένη μυϊκή ομάδα των χεριών. Επιπλέον, σχεδιάσαμε ένα μαθηματικό μοντέλο της καμπύλης αποκορεσμού του οξυγόνου για να ποσοτικοποιήσουμε την επίδραση του οξειδωτικού στρες στην ικανότητα μεταφοράς οξυγόνου. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι η έκκεντρη άσκηση προκάλεσε χρόνιο οξειδωτικό στρες στα ερυθροκύτταρα, επηρεάζοντας τη δραστικότητα ή/και τη συγκέντρωση βασικών γλυκολυτικών και οξειδοαναγωγικών μορίων του ερυθροκυττάρου. Η οξεία άσκηση αύξησε σημαντικά τον ρυθμό γλυκόλυσης των ερυθροκυττάρων, υπογραμμίζοντας τη δυναμική φύση του μεταβολισμού των ερυθροκυττάρων. Στη συνθήκη οξειδωτικού στρες, η μυϊκή οξυγόνωση των ποδιών και των χεριών δεν έφτασε στα ίδια επίπεδα σε σύγκριση με τη συνθήκη ελέγχου. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου στο χειροεργόμετρο ήταν μειωμένη στη συνθήκη οξειδωτικού στρες σε σύγκριση με τη συνθήκη ελέγχου, παρόλο που το οξειδωτικό στρες προκλήθηκε από την άσκηση του ποδιού. Οι μαθηματικοί υπολογισμοί έδειξαν ότι το οξειδωτικό στρες μετακίνησε προς τα δεξιά την καμπύλη αποκορεσμού του οξυγόνου, αυξάνοντας την απελευθέρωση οξυγόνου. Συμπερασματικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή αναδεικνύει τον ρόλο του μεταβολισμού των ερυθροκυττάρων στην εργοφυσιολογία. Φαίνεται ότι το χρόνιο οξειδωτικό στρες μειώνει την απόδοση, πιθανότατα λόγω μειωμένης ικανότητας μεταφοράς και αποδέσμευσης οξυγόνου από τα ερυθροκύτταρα. Τα ευρήματα αυτά προτρέπουν σε επαναξιολόγηση του ρόλου του μεταβολισμού των ερυθροκυττάρων στην εργοφυσιολογία, και ενδέχεται να έχουν πρακτικές εφαρμογές στον χώρο της μεγιστοποίησης της απόδοσης και της αθλητικής διατροφής.