Ανάπτυξη υβριδικών πολυμερικών νανοφορέων τριϊωδοθυρονίνης για την επιδιόρθωση της καρδιάς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και από διαβητικές παθήσεις

Abstract

Cardiac diseases, such as diabetic cardiomyopathy and coronary artery disease, remain the leading cause of mortality at the developed countries. Although, the current therapeutic strategies for these diseases often remain inadequate and very invasive. In this context, thyroid hormone L-triiodothyronine (T3), which is a critical regulator of the maturation of the myocardium and kidneys, appears to have a regenerative role. Preclinical and early clinical studies indicate that T3 treatment could be a potential strategy for reversing or preventing this maladaptive process. T3 has been shown to divert the process from cardiac cell apoptosis to cardiac cell replication and differentiation. However, the high doses of T3 that are needed to induce tissue repair and regeneration may cause several adverse effects. So, the aim of this thesis is to maximize T3 therapeutic efficacy and minimize its adverse effects by developing innovative nanoparticle-based drug delivery systems that are able to target and deliver L-triiodothyronine (T3) to injured cardiomyocytes or podocytes in order to restore cardiac and renal function and hopefully regenerate damaged tissue. For this reason, smart T3-nanocarriers were designed and developed that are functionalized with a molecule which can specifically recognize and bind stressed-injured cardiomyocytes and podocytes. In this system, T3 is able to be released from the nanoparticles very close to the site of interest and thus increase the therapeutic efficacy. The efficiency and safety of the system was evaluated by analyzing data from pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicity animal and cell culture studies. Moreover, the therapeutic efficacy of the system was evaluated in rat models in vivo by analysis of molecular, biochemical and physiological data.

Οι καρδιολογικές παθήσεις, όπως η διαβητική καρδιομυοπάθεια και η στεφανιαία νόσος, αποτελούν τις κυριότερες αιτίες θνησιμότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Όμως, οι υπάρχουσες στρατηγικές θεραπείας συχνά αποτυγχάνουν να επιδιορθώσουν το πρόβλημα, ενώ πολλές φορές είναι επεμβατικές. Ωστόσο, η χορήγηση της θυρεοειδικής ορμόνης L-τριϊωδοθυρονίνης (Τ3), η οποία είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής της ωρίμανσης του μυοκαρδίου, αλλά και των νεφρών, φαίνεται να έχει αναγεννητικό ρόλο. Οι προκλινικές και αρχικές κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με Τ3 θα μπορούσε να αποτελέσει πιθανή στρατηγική για την αποτροπή της καρδιακής και νεφρικής δυσλειτουργίας, αλλά και για την αναγέννηση της καρδιάς. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η Τ3 παρεμποδίζει την κυτταρική απόπτωση, ενώ συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των καρδιακών κυττάρων. Παρόλα αυτά, οι υψηλές δόσεις Τ3 που απαιτούνται για τη θεραπεία μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες. Για να ελαχιστοποιηθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις, στόχος της παρούσας διατριβής αποτελεί η ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης της Τ3 με πολυμερικά νανοσωματίδια τα οποία θα είναι ικανά να στοχοθετήσουν και να παραδώσουν την Τ3 σε τραυματισμένα καρδιομυοκύτταρα ή ποδοκύτταρα για να αποκαταστήσουν την καρδιακή και νεφρική λειτουργία και ενδεχομένως να αναγεννήσουν τον τραυματισμένο ιστό. Σε αυτό το πλαίσιο, αναπτύχθηκαν έξυπνοι πολυμερικοί νανοφορείς της Τ3 που φέρουν στην επιφάνεια ένα μόριο που μπορεί να αναγνωρίσει ειδικά και να δεσμευτεί σε καρδιομυοκύτταρα και ποδοκύτταρα που πάσχουν. Η Τ3 στα συστήματα αυτά είναι ικανή να απελευθερωθεί από τα νανοσωματίδια κοντά στο σημείο της βλάβης, αυξάνοντας έτσι την θεραπευτική δράση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των νανοφορέων αξιολογήθηκε μετά από ανάλυση δεδομένων από φαρμακοκινητικές, φαρμακοδυναμικές και τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα και κυτταροκαλλιέργειες. Τέλος, αξιολογήθηκε η θεραπευτική ικανότητα των συστημάτων σε μοντέλα επίμυος με ανάλυση μοριακών, βιοχημικών και φυσιολογικών δεδομένων.