Ιστικός προσδιορισμός των υποδοχέων TLRS σε πρωτοπαθείς όγκους οισοφάγου και κάρδιο-οισοφαγικής συμβολής

Abstract

Background/Aim: Esophageal and gastro-esophageal junction cancer is a major cause of cancer-related mortality, with poor prognosis. Toll-like receptors (TLRs) play a significant role in the innate immune system; their increased expression has been associated with esophageal adenocarcinoma. This study aimed to determine the association between TLR-3 and TLR-4 expression with clinical and oncological outcomes of patients that underwent esophagectomy for cancer. Patients and Methods: This is a retrospective analysis of prospectively collected data from consecutive patients within a 2-year period. Primary endpoints of the study were the assessment of the expression of TLR-3 and TLR-4 in primary tumors as well as in metastatic lymph nodes. Secondary endpoints were the correlation of TLR-3 and TLR-4 values with the clinical, pathological, and oncological outcomes. Results: A significantly higher expression of TLR-3 and TLR-4 in primary tumors and metastatic-lymph nodes was observed. There was a significant association between TLR-3 expression and T-stage, as well as TLR-4 expression and grade of differentiation in the primary site. Additionally, metastatic-lymph node TLR-4 expression was significantly correlated with N-stage. A strong correlation between TLR-4 expression and overall or progression-free survival rates was detected. Conclusion: This study found a significantly increased TLR expression in malignant tissue/metastatic lymph nodes, as well as a significant positive correlation between TLRs and worse clinical outcomes. TLRs have a pivotal role in the inflammation pathway in the esophagus and during esophageal carcinogenesis. This study highlights the need for further investigation into TLR-mediated signaling pathways and their potential role as diagnostic and therapeutic targets.

Ο καρκίνος του οισοφάγου και της καρδιο-οισοφαγικής συμβολής, είναι η 8η κατά σειρά εμφάνισης και 6η κατά σειρά αιτίας θανάτου κακοήθεια παγκοσμίως, με ολοένα και αυξανόμενη επίπτωση. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σημαντική αύξηση της επιβίωσης ασθενών με καρκίνο του οισοφάγου και της καρδιο-οισοφαγικής συμβολής, γεγονός που οφείλεται στην εξέλιξη-βελτίωση της χειρουργικής θεραπείας, καθώς και της περι-εγχειρητικής χήμειο- ή/και άκτινο-θεραπείας. Στο δυτικό κόσμο, πρώτος σε επίπτωση και με ποσοστό που ξεπερνά το 80% των περιπτώσεων, το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου και της καρδιο-οισοφαγικής συμβολής είναι ο συχνότερος ιστολογικός τύπος, με το πλακώδες καρκίνωμα να έπεται κατά σειρά εμφάνισης. Με την πάροδο του χρόνου η έκθεση σε παλινδρομούντα γαστρικά οξέα και χολικά υγρά στον κατώτερο οισοφάγο οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή, παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου (οξειδωτικό περιβάλλον), βλάβη του DNA που μπορεί τελικά να οδηγήσει σε κυτταρική μεταπλασία, δυσπλασία και αδενοκαρκίνωμα. Οι μελέτες αλληλουχίας επόμενης γενιάς έχουν δείξει ότι η συσσώρευση σωματικών μεταλλάξεων παρατηρείται κατά μήκος της αλληλουχίας μεταπλασίας-δυσπλασίας-καρκινώματος για το αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου και ενδεχομένως επηρεάζουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιδημιολογικά στοιχεία συνδέουν την αυξανόμενη επίπτωση του αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου με την εξάλειψη του Helicobacter pylori, ενώ επίσης αναδεικνύουν πως το μικροβιακό μικρο-περιβάλλον στο επιθήλιο του κατωτέρου οισοφάγου και της καρδιο-οισοφαγικής συμβολής είναι τροποποιημένο τόσο στον οισοφάγο Barrett, όσο και στο αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου, με συγκεκριμένα μειωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία. Το μονοπάτι σηματοδότησης των υποδοχέων ανάλογων των Toll ή Τοll-like receptors (TLRs) αποτελεί ένα βασικό συστατικό του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και ένας από τους κύριους τρόπους με τους οποίους τα καρκινικά κύτταρα αλληλεπιδρούν με το μικροβιακό περιβάλλον. Οι TLR είναι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, οι οποίοι δεσμεύουν τα μοναδικά μοριακά συστατικά των μικροβίων και παράγουν μια προ-φλεγμονώδη ανοσολογική αντίδραση μέσω του παράγοντα NF-κΒ (10). Η σηματοδότηση των TLRs αλληλεπιδρά με τη λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων του γαστρεντερικού, συμπεριλαμβανομένης της αποκατάστασης των κατεστραμμένων κυττάρων, την ενίσχυση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, καθώς και τη διέγερση της έκκρισης αντιμικροβιακών πεπτιδίων. Όπως έχει χαρακτηριστικά αποδειχθεί σε άλλους καρκίνους στον ανθρώπινο οργανισμό (αδενοκαρκίνωμα μαστού και παχέος εντέρου), οι υποδοχείς τύπου Τoll ή ΤLRs, μπορεί να είναι δείκτες βιολογικής συμπεριφοράς ή και ανάδειξης του μεταστατικού δυναμικού, τόσο σε τοπικό επίπεδο, όσο και σε συστηματικό επίπεδο νόσου (λεμφαδενική τοπικό-περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση με σχετιζόμενο αντίκτυπο στην πρόγνωση και επιβίωση). Η μελέτη των υποδοχέων ΤLR στο αδενοκαρκίνωμα του οισοφάγου, έχει συσχετίσει συγκεκριμένα σηματοδοτικά μονοπάτια καρκινογένεσης, αλλά η επίδραση αυτών στο μεταστατικό δυναμικό τόσο σε τοπικό επίπεδο αλλά κυρίως σε συστηματικό (απομακρυσμένες μεταστάσεις) επίπεδο δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί κλινικά. Υποθέσαμε ότι οι μεταλλάξεις που στοχεύουν στο μονοπάτι των υποδοχέων τύπου Toll (TLR) θα μπορούσαν να διαταράξουν την έμφυτη ανοσολογική σηματοδότηση και να προωθήσουν ένα μικροπεριβάλλον που ευνοεί τον ογκογένεση. Αυτή η μελέτη είναι πρωτοπόρος στην έρευνα του καρκίνου του οισοφάγου και της καρδιο-οισοφαγικής συμβολής, καθώς υπάρχουν ελάχιστες αναφορές στη βιβλιογραφία και της περαιτέρω κλινικής συσχέτισης και αξιολόγησης.