Μελέτη της επίδρασης των αντιδιαβητικών παραγόντων στις συνάψεις των πυραμιδικών κυττάρων του ιππόκαμπου και του πιθανού τους ρόλου στην αντιμετώπιση της νόσου Alzheimer

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease of unknown etiology, estimated to cause dementia in more than 25 million people worldwide. Increased life expectancy and lifestyle changes are expected to increase the number of patients affected by AD during the following decades. The disease has a devastating impact on the patients and their families and caregivers, producing also a large burden for the society. AD is characterized by dementia that typically begins with subtle and poorly recognized failure of memory (often called mild cognitive impairment) and slowly becomes more severe and, eventually, incapacitating. Other disease findings include confusion, poor judgment, language disturbance, visual complaints, agitation, withdrawal, and hallucinations. The typical duration of the disease is eight to ten years. The diagnosis of AD is currently based on clinical signs of slowly progressive dementia, with neuroimaging findings of gross cerebral cortical atrophy, excluding other possible causes of dementia. Studies such as PET imaging and CSF or plasma concentrations of amyloid and tau are not yet routinely implicated in the everyday clinical practice, but they can increase the diagnostic accuracy in early stages of the disease and they are used in clinical trials. However, until today, there is no treatment that can stop or delay the degeneration caused by AD. Therefore, there is an urgent need to develop new pharmaceutical agents for the treatment of the disease and in this direction a great research effort is being made worldwide. Recent work, both clinical and experimental, indicates that neurodegenerative disorders display a coexisting metabolic dysfunction which may exacerbate neurological symptoms. Epidemiological studies and results obtained from animal models suggest a link between insulin resistance with aberrant cerebral insulin homeostasis and the appearance of AD pathology, such as Aβ plaques and Tau neurofibrillary tangles It stands to reason therefore that metabolic pathways may themselves contain promising therapeutic targets for neurodegenerative diseases. A variety of drugs that have been already tested or advanced in clinical trials, target metabolic factors such as insulin, a peptide that is secreted by pancreatic β cells and plays the most important role in regulating glucose metabolism in peripheral tissues. Recent research shows that insulin affects a variety of brain activities, such as enhancing the viability of neural synapses affecting glucose bioavailability. The proposed project aims to shed light on the cellular mechanisms of action of antidiabetic factors on the nervous system and enhance their properties for use against Alzheimer’s disease (AD).Oxidative stress has been implicated in several chronic pathological conditions, leading to cell death and injury. Alzheimer's disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) are both characterized by increased oxidative stress, inflammation, insulin resistance, and autophagy dysfunction. Given their common pathophysiological features, there is growing interest in exploring antidiabetic drugs as potential candidates for AD prevention and/or therapy. The results revealed that new generation antidiabetic agents (SGLT2i) exert a beneficial influence on the morphological alterations induced by hydrogen peroxide.

Η AD είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος αγνώστου αιτιολογίας, η οποία εκτιμάται ότι προκαλεί άνοια σε περισσότερα από 25 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Το αυξημένο προσδόκιμο ζωής και οι αλλαγές στον τρόπο ζωής αναμένεται να αυξήσουν τον αριθμό των ασθενών που θα προσβληθούν από τη AD κατά τις επόμενες δεκαετίες. Η νόσος έχει καταστροφικές συνέπειες για τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και τους φροντιστές τους, προκαλώντας επίσης μεγάλη επιβάρυνση για την κοινωνία. Η AD χαρακτηρίζεται από άνοια που συνήθως αρχίζει με ανεπαίσθητη και ελάχιστα αναγνωρίσιμη ανεπάρκεια της μνήμης (συχνά ονομάζεται ήπια γνωστική εξασθένηση) και σιγά-σιγά γίνεται πιο σοβαρή και, τελικά, οδηγεί σε πλήρη ανικανότητα. Άλλα ευρήματα της νόσου περιλαμβάνουν σύγχυση, κακή κρίση, γλωσσικές διαταραχές, οπτικά συμπτώματα, διέγερση, και ψευδαισθήσεις. Η τυπική διάρκεια της νόσου είναι οκτώ έως δέκα έτη. Η διάγνωση της νόσου βασίζεται επί του παρόντος στα κλινικά συμπτώματα της αργά εξελισσόμενης άνοιας, στα νευροαπεικονιστικά ευρήματα της ατροφίας του εγκεφαλικού φλοιού, αποκλείοντας άλλες πιθανές αιτίες άνοιας. Μελέτες όπως η απεικόνιση με ΡΕΤ και οι συγκεντρώσεις αμυλοειδούς και tau στο εγκεφαλονοτιαίο υγρό ή στο πλάσμα δεν χρησιμοποιούνται ακόμη συστηματικά στην καθ' ημέρα κλινική πρακτική, αλλά μπορούν να αυξήσουν τη διαγνωστική ακρίβεια σε πρώιμα στάδια της νόσου και επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία η οποία μπορεί να σταματήσει ή να καθυστερήσει τον εκφυλισμό που προκαλεί η AD. Επομένως, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της νόσου και προς αυτή την κατεύθυνση καταβάλλεται παγκοσμίως μεγάλη ερευνητική προσπάθεια. Πρόσφατες εργασίες, τόσο κλινικές όσο και πειραματικές, δείχνουν ότι οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές εμφανίζουν συνυπάρχουσα μεταβολική δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να επιδεινώσει τα νευρολογικά συμπτώματα. Επιδημιολογικές μελέτες αλλά και αποτελέσματα που έχουν προκύψει από ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν σύνδεση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη με την αποκλίνουσα εγκεφαλική ομοιόσταση της ινσουλίνης και την εμφάνιση της παθολογίας της AD, όπως οι πλάκες Aβ και οι νευροϊνιδιακοί κόμβοι Tau. Είναι εύλογο λοιπόν, ότι τα μεταβολικά μονοπάτια μπορεί να αποτελέσουν υποσχόμενους θεραπευτικούς στόχους για την αντιμετώπιση των νευροεκφυλιστικές νόσων. Μια πληθώρα φαρμακευτικών παραγόντων έχουν ήδη δοκιμαστεί ή προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές, στοχεύουν σε μεταβολικούς παράγοντες όπως η ινσουλίνη, ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα β κύτταρα του παγκρέατος και παίζει σημαίνοντα ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι η ινσουλίνη επηρεάζει ποικίλες εγκεφαλικές λειτουργίες, όπως η ενίσχυση της βιωσιμότητας των νευρικών συνάψεων, επηρεάζοντας τη βιοδιαθεσιμότητα της γλυκόζης. Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται σε διάφορες χρόνιες παθολογικές καταστάσεις, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και βλάβες. Η νόσος του Alzheimer (AD) και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (T2DM) χαρακτηρίζονται και οι δύο από αυξημένο οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία της αυτοφαγίας. Δεδομένων των κοινών παθοφυσιολογικών χαρακτηριστικών τους, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη διερεύνηση αντιδιαβητικών φαρμάκων ως πιθανών παραγόντων για την πρόληψη και/ή τη θεραπεία της AD. Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο να διαφωτίσει τους κυτταρικούς μηχανισμούς δράσης των αντιδιαβητικών παραγόντων στο νευρικό σύστημα και να ενισχύσει τις ιδιότητές τους για χρήση κατά της AD.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αντιδιαβητικοί παράγοντες νέας γενιάς (SGLT2i) έχουν ευεργετική δράση απέναντι στις μορφολογικές αλλοιώσεις οι οποίες προκαλούνται υπό την επίδραση του υπεροξειδίου του υδρογόνου.