Η συμβολή των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5i) στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης μετά από παρεντερική χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών σε πειραματόζωα

Abstract

Contrast-induced nephropathy (CIN) is a potentially reversible form of acute kidney failure seen after administration of iodinated contrast media (CM) during imaging or interventional procedures. The incidence does not exceed 1% but in high-risk individuals the prevalence approaches 15% increasing morbidity, hospitalization time and mortality. The exact pathophysiology of CIN is not completely clear and available preventive measures are limited. CM exerts its nephrotoxic effects by several mechanisms, such as renal ischemia, release of oxygen free radicals, renal tubular epithelial cells damage, and reduction of NO production. Also, the hemodynamic changes created lead to hypoxia of the renal medulla through a reduction in blood flow. All patients to be administered CM should be assessed for the risk of developing CIN. Management of patients at risk remains supportive, relying primarily on intravenous hydration, either with saline or bicarbonate protocols since both show similar efficacy. Also, PDE5i, used as first-line treatment for erectile dysfunction in humans, appear to have promising nephroprotective effects as they show improvement in renal function/histopathological changes through various mechanisms, mainly by affecting hemodynamic changes, cell expression and8mitochondrial response to oxidative stress and inflammation. Sildenafil and tadalafil have demonstrated their nephroprotective effect against CIN in animal models. Vardenafil has been evaluated in a limited number of studies, but none in a CIN model, while avanafil has never been previously studied in an AKI model. The aim of the present study is to assess for the first time the potential nephroprotective effects of vardenafil and avanafil in an animal CIN model. The study involved 25 male rats divided equally into 5 groups: control group, CIN group, CIN+NAC (100mg/kg/day)as positive control group, CIN+vardenafil (10mg/kg/day), CIN+avanafil (50mg/kg/day). CIN was induced by dehydration, prostaglandin and nitric oxide synthesis inhibition as well as exposure to CM. Blood biochemical analysis was assessed at 24and 48 h after CM exposure. At 48 hours after exposure and before sacrification, blood oxidative stress markers (GSH, CAT, TAC, TBARS, PROTC) were measured. Next, MMP-2, MMP-9, KIM-1, Cys-C, TAC, TBARS, PROTC were measured in kidney tissue, as well as histopathological findings. All treatment groups showed improvement in the histological lesions resulting from CM. sCr levels were decreased in all groups compared to the CIN group, as was also shown to be a significant decrease in MMP-2, MMP-9, Cys-C and KIM-1 compared to the CIN group. Finally, evaluating the results of oxidative stress markers, both in blood and in kidney tissue, improvement of the above was seen in all treatment groups. The above results support the nephroprotective effect of vardenafil and avanafil in an animal model of CIN, providing emerging evidence that these specific PDE5Is may prevent CIN.

Η οξεία νεφρική βλάβη από σκιαγραφικά µέσα (Contrast-induced nephropathy, CIN) αποτελεί δυνητικά αναστρέψιµη µορφή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας πουπαρατηρείται µετά από χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών κατά τη διάρκεια απεικονιστικών ή επεµβατικών πράξεων. Η επίπτωση δεν υπερβαίνει το 1% αλλά σεάτοµα υψηλού κινδύνου ο επιπολασµός προσεγγίζει το 15% αυξάνοντας τηνοσηρότητα, το χρόνο νοσηλείας και τη θνητότητα. Η ακριβής παθοφυσιολογία τηςCIN δεν είναι πλήρως κατανοητή και τα διαθέσιµα µέτρα πρόληψης είναι περιορισµένα. Τα ιωδιούχα σκιαγραφικά µέσα φαίνεται να ασκούν τις νεφροτοξικέςτους δράσεις µε διάφορους µηχανισµούς, όπως η νεφρική ισχαιµία, η απελευθέρωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ο τραυµατισµός των επιθηλιακών κυττάρων τωννεφρικών σωληναρίων και η µείωση παραγωγής µονοξειδίου του αζώτου (Nitricoxide, ΝΟ). Επίσης, οι αιµοδυναµικές µεταβολές που δηµιουργούνται οδηγούν σε υποξία του νεφρικού µυελού µέσω µείωσης της αιµατικής ροής. Σε όλους τους ασθενείς που πρόκειται να χορηγηθεί ιωδιούχο σκιαγραφικό µέσο πρέπει να εκτιµάται ο κίνδυνος εµφάνισης CIN. Η διαχείριση των ασθενών αυξηµένου κινδύνου παραµένει υποστηρικτική βασιζόµενη κυρίως στην ενδοφλέβια ενυδάτωση, είτε µε φυσιολογικό ορό είτε µε διττανθρακικά αφού και τα δύο εµφανίζουν παρόµοια αποτελεσµατικότητα. Επίσης, οι αναστολείς της φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (phosphodiesterase type 5 inhibitors, PDE5i), που χρησιµοποιούνται ως θεραπεία πρώτης γραµµής της στυτικής δυσλειτουργίας, φαίνεται να έχουν ενθαρρυντικά νεφροπροστατευτικά αποτελέσµατα καθώς εµφανίζουν βελτίωση της νεφρικής λειτουργικότητας/ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων µέσω διάφορων µηχανισµών, κυρίως επιδρώντας στις αιµοδυναµικές αλλαγές, τη κυτταρική έκφραση και τη µιτοχονδριακή απάντηση στο οξειδωτικό στρες και τη φλεγµονή. Συγκεκριµένα, η σιλδεναφίλη και η τανταλαφίλη έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσµατα νεφροπροστευτικής δράση ς σε ζωικά µοντέλα CIN. Οι δυνητικές νεφροπροστατευτικές επιδράσεις της βαρδεναφίλης έχουν αξιολογηθεί σε πολύ περιορισµένο αριθµό µελετών σε ζωικά µοντέλα οξείας νεφρικής βλάβης εκτός CIN µε υποσχόµενα αποτελέσµατα, ενώ η αβαναφίλη δεν έχει µέχρι σήµερα αξιολογηθεί. 6 Σκοπός της παρούσας µελέτης ήταν να αξιολογηθεί για πρώτη φορά η δυνητική νεφροπροστατευτική δράση της βαρδεναφίλης και αβαναφίλης σε ζωικό µοντέλοCIN. Είκοσι πέντε αρσενικοί αρουραίοι Wistar κατανεµήθηκαν εξίσου σε πέντε οµάδες: οµάδα ελέγχου, οµάδα CIN, θετική οµάδα ελέγχου CIN+N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) (100 mg/kg/ ηµέρα), οµάδα CIN+VAR (10 mg/kg/ηµέρα) και οµάδα CIN+AVA (50 mg/ kg/ηµέρα). Η CIN προκλήθηκε µε αφυδάτωση, αναστολή σύνθεσης προσταγλανδίνης/ΝΟ και έκθεση σε ιωδιούχο σκιαγραφικό µέσο. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού (serum creatinine, sCr) µετρήθηκαν στις 24 και 48 ώρες µετά την επαγωγή της CIN. Στις 48 ώρες έκθεσης στο ιωδιούχο σκιαγραφικό, τα ζώα θανατώθηκαν. Οι µεταλλοπρωτεϊνάσες µήτρας (Matrix metalloproteinase, MMP) 2(MMP-2) και MMP-9, το µόριο νεφρικής βλάβης 1 (kidney injury molecule 1(KIM-1) και η κυστατίνη-C (cystatin-C, Cys-C) µετρήθηκαν σε νεφρικό ιστό. Τα ιστοπαθολογικά ευρήµατα αξιολογήθηκαν επίσης στο νεφρικό ιστό. Όλες οι οµάδες θεραπείας είχαν σχεδόν φυσιολογική εµφάνιση νεφρών. Τα επίπεδα sCr υποχώρησαν σε όλες τις οµάδες θεραπείας σε σύγκριση µε την οµάδα CIN στις 48 ώρες. Παρατηρήθηκε σηµαντική πτώση στα επίπεδα των MMP-2, MMP-9, KIM-1 και CysC σε σύγκριση µε την οµάδα CIN. Τέλος, αξιολογώντας τα αποτελέσµατα των δεικτών οξειδωτικού στρες σε αίµα και νεφρικό ιστό, φάνηκε βελτίωση σε όλες τις οµάδες θεραπείας. Τα παραπάνω αποτελέσµατα υποστηρίζουν τη νεφροπροστατευτική δράση της βαρδεναφίλης και της αβαναφίλης σε ζωικό µοντέλο CIN παρέχοντας αναδυόµενες αποδείξεις ότι οι συγκεκριµένοι PDE5Is µπορεί να αποτρέπουν τη CIN.