Φυσική ιστορία της αλκοολικής κίρρωσης στη Βορειοδυτική Ελλάδα: εμπειρία ενός κέντρου

Abstract

Background: Alcohol-related cirrhosis exhibits an alarmingly increased prevalence and mortality and is currently the leading indication for liver transplantation worldwide. However, its clinical course has been poorly analyzed, particularly in relation to continued alcohol use after the diagnosis of cirrhosis. Objective: To comprehensively assess the liver-related outcomes of patients with compensated and decompensated alcohol-related cirrhosis focusing on the prognostic impact of post-diagnosis alcohol use. Methods: The present long-term retrospective study evaluated 440 patients with alcohol-related cirrhosis consecutively diagnosed at University hospital of Ioannina, which is the reference centre for northwestern Greece, between January 2000 and July 2017. All patients consumed alcohol until the diagnosis of cirrhosis defined as the inclusion date. We identified patients who abstained from alcohol defined as “abstinent ” and those who continue to consume any amount of alcohol after the diagnosis of cirrhosis defined “non-abstinent ”. Subsequently, we assessed the occurrence of liver-related clinical events, including decompensation, refractory ascites, hepatorenal syndrome, bacterial infections, hepatocellular carcinoma and death in relation to alcohol use and ascertained predictors of liver-related outcomes. Results: At baseline, 190 patients had compensated and 250 patients decompensated cirrhosis. Among patients with decompensated cirrhosis, 86.4% had ascites, 17.6% variceal bleeding, 9.2% hepatic encephalopathy while 12% had more than one decompensating events. During follow-up, 53.6% of patients remained abstinent.Among abstinents and non-abstinents, 53.3% and 60.7%, respectively, had decompensated cirrhosis at baseline. Higher Child-Pugh class was linked to increasedliver-related mortality. Further, non-abstinence was associated with significantly higher mortality across all Child-Pugh classes though the impact of alcohol use was attenuated in patients with more advanced cirrhosis. The probability of first decompensation among patients with compensated cirrhosis and next115decompensation among patients with decompensated cirrhosis was 55.6% and 56.5%at 5 years, respectively. Compared to abstinents, non-abstinents presented a greater5-year risk of first decompensation (80.2% vs. 36.8%;p<0.001) and nextdecompensation (87.9% vs. 20.6%;p<0.001), respectively. The 5-year risk of developing varices, ascites, variceal bleeding, and hepatic encephalopathy among patients with compensated cirrhosis was also significantly higher in non-abstinents compared to abstinents: 84.7% vs. 32%; p<0.001 (51.7% in total), 67.4% vs. 27.3%; p<0.001 (44.3% in total), 44.8% vs. 3.6%; p<0.001 (19.7% in total) and 46.3% vs. 15%; p<0.001 (27.4% in total), respectively. Ascites was by far the most common first-single decompensating event regardless of the continued use of alcohol yet non-abstinent patients who did not appear ascites showed a greater probability of developing variceal bleeding than hepatic encephalopathy. Regardless of the first event, the probability of development of all second-single events was significantly higher forpatients who continued alcohol use. Hepatic encephalopathy following ascites was the most likely sequence of events, particularly in non-abstinents. The non-abstinent patients with both ascites and hepatic encephalopathy carried also a further risk of developing variceal bleeding. On the other hand, among patients presenting variceal bleeding or hepatic encephalopathy as first single decompensating events, ascites was likely the only next event to occur. The probability of developing each decompensating event tended to be higher in patients with prior events rather in those with compensated cirrhosis. This was more evident for non-abstinents with variceal bleeding (42.5% vs. 27.8% at 5 years) and particularly for hepatic encephalopathy(19% vs. 2% at 1 year and 68.8% vs. 6.2%% at 5 years). In the latter regard, the probability of hepatic encephalopathy development any time during follow-up exceeded that as first decompensation event by 19% in total and by 35% in nonabstinents. Respective percentage increases were 3% and 6% for ascites and 6% and 16% for variceal bleeding. The 5-year probability of developing refractory ascites and hepatorenal syndrome was significantly higher in non-abstinents compared to abstinents: 25.6% vs. 4.2%; p=0.009 (12.9% in total) and 5.4% vs. 40.9%; p<0.001 (21.9% in total), respectively. Non-abstinents further carried a greater risk of developing spontaneous bacterial peritonitis, any bacterial infection, and hepatocellular carcinoma than abstinents at 5 years: 13.5% vs. 1.3%; p<0.001 (13.5% 116in total), 41.5% vs. 26.4%; p=0.01 (26.4% in total) and 18.7% vs. 6.2%; p=0.001 (11.9% in total). Among the entire cohort, patients with compensated and decompensated cirrhosis and those presenting ascites in first decompensation, the 5-year survival was significantly prolonged for abstinents vs. non-abstinents: 82.4% vs. 32.2%;p<0.001(57.2% in total), 90.7% vs. 45.9%;p<0.001 (70.8% in total), 73.8% vs. 22.9%;p<0.001(45.5% in total), and 67.4% vs. 27.3%;p<0.001 (39.8% in total), respectively. Nonabstinence had no effect on outcome of patients presenting variceal bleeding or hepatic encephalopathy in first decompensation. Long-term abstinence, ranging from 2 to 4 years, was required to influence decompensation and mortality. On multivariate Cox regression analysis, non-abstinence and higher Child-Pugh class independently predicted decompensation (hazard ratio [HR]:4.080, 95%CI:2.607-6.386; p<0.001 and HR:2.048, 95%CI:1.224-3.428; p=0.006, respectively), further decompensation (HR:5.276, 95%CI:3.085-9.023; p<0.01 and HR:9.240, 95%CI:3.678-23.218; p<0.001, respectively) and mortality in the entire cohort (HR:3.371, CI:2.388-4.882; p<0.001and HR:4.453, 95%CI:2.907-6.823; p<0.001, respectively) and in patients with compensated (HR:4.333, 95%CI:2.394-7.842; p<0.001 and HR:3.079, 95%CI:1.735-5.643; p<0.001, respectively) and decompensated cirrhosis (HR:3.243, 95%CI:2.023-5.198; p<0.001 and HR:6.026, 95%CI:2.897-12.532; p<0.001, respectively). Diabetes was also independent predictor of decompensation (HR:2.987, 95%CI:1.908-4.677; p<0.001) and further decompensation (HR:2.001, 95%CI: 1.318-3.038; p=0.001) while mortality was independently predicted by ascites in the entire cohort (HR:2.000, 95%CI:1.161-3.444; p=0.01) and age in patients with decompensated cirrhosis (HR:1.029, 95%CI:1.010-1.047; p=0.002). Conclusions: Alcohol-related cirrhosis present a high incidence of clinical events. The clinical course of compensated and decompensated alcohol-related cirrhosis is, however, dramatically accelerated in patients who continue to consume alcohol after the diagnosis of cirrhosis. Therefore, major interventions are urgently needed aimed to ensure abstinence and change prognosis of patients with alcohol-related cirrhosis.

Ιστορικό: Η αλκοολική κίρρωση παρουσιάζει μία σημαντική αύξηση του επιπολασμού και της θνητότητας και επί του παρόντος αποτελεί την συχνότερη ένδειξη μεταμόσχευσης ήπατος. Ωστόσο, η κλινική της πορεία δεν έχει επαρκώς μελετηθεί, ιδιαίτερα σε συσχέτιση με την συνέχιση κατανάλωσης αλκοόλ μετά τη διάγνωση της κίρρωσης. Στόχος: Να εκτιμηθεί συστηματικά η σχετιζόμενη με την ηπατική νόσο έκβαση των ασθενών με αντιρροπούμενη και μη αντιρροπούμενη αλκοολική κίρρωση εστιάζοντας στον προγνωστικό ρόλο της κατανάλωσης αλκοόλ μετά την διάγνωση της κίρρωσης. Μέθοδοι: Η παρούσα μακροχρόνια αναδρομική μελέτη εκτίμησε 440 ασθενείς με αλκοολική κίρρωση οι οποίοι διαγνώστηκαν διαδοχικά στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείο Ιωαννίνων, το οποίο είναι κέντρο αναφοράς για τη βορειοδυτική Ελλάδα, από τον Ιανουάριο 2000 έως τον Ιούλιο 2017. Όλοι οι ασθενείς κατανάλωναν αλκοόλ μέχρι την διάγνωση της κίρρωσης η οποία ορίστηκε ως ημέρα εισόδου στη μελέτη. Αναγνωρίστηκαν οι ασθενείς που διέκοψαν την κατανάλωση αλκοόλ στη διάρκεια της παρακολούθησης και ορίστηκαν ως «απέχοντες από το αλκοόλ» και αυτοί που συνέχισαν να καταναλώνουν οποιαδήποτε ποσότητα αλκοόλ μετά τη διάγνωση της κίρρωσης και ορίστηκαν ως «μη απέχοντες από το αλκοόλ». Ακολούθως, καταγράφηκε η εμφάνιση κλινικών συμβαμάτων σχετιζόμενα με την κίρρωση όπως η ρήξη αντιρρόπησης, ο ανθεκτικός ασκίτης, το ηπατονεφρικό σύνδρομο, οι βακτηριακές λοιμώξεις, ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος και ο θάνατος σε συνάρτηση με την κατανάλωση αλκοόλ και διερευνήθηκαν προγνωστικοί παράγοντες για την κλινική έκβαση των ασθενών. Αποτελέσματα: Κατά την είσοδο στη μελέτη, 190 ασθενείς είχαν αντιρροπούμενη και 250 μη αντιρροπούμενη κίρρωση. Μεταξύ των ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση το 86.4% είχε ασκίτη, το 17.6% κιρσορραγία, το 9.2% το ηπατική εγκεφαλοπάθεια και το 12% περισσότερα του ενός συμβάματα ρήξης αντιρρόπησης.111 Στη διάρκεια της παρακολούθησης, το 53.6% των ασθενών διέκοψαν πλήρως την κατανάλωση αλκοόλ. Μεταξύ των «απεχόντων» και των «μη απεχόντων από το αλκοόλ» ασθενών, το 53.3% και το 60.7%, αντίστοιχα, είχαν μη αντιρροπούμενη κίρρωση κατά την είσοδο στη μελέτη. Η μεγαλύτερη Child-Pugh συνδυάστηκε με μικρότερη επιβίωση ενώ η συνέχιση κατανάλωσης του αλκοόλ σχετίστηκε με σημαντική αύξηση της θνητότητας μεταξύ των ασθενών όλων των Child-Pugh τάξεωναν και η στατιστική σημαντικότητα έφθινε με την αύξηση της βαρύτητας της κίρρωσης. Η πιθανότητα εμφάνισης της πρώτης ρήξης αντιρρόπησης μεταξύ των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση και της επόμενης ρήξης αντιρρόπησης μεταξύ των ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση ήταν 55.6% και 56.5%, αντίστοιχα, στα 5 έτη παρακολούθησης. Σε σύγκριση με τους «απέχοντες», οι «μη απέχοντες από το αλκοόλ ασθενείς» εμφάνισαν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν πρώτη ρήξη αντιρρόπησης (80.2% vs. 36.8%; p<0.001 στα 5 έτη) και επόμενη ρήξη αντιρρόπησης (87.9% vs. 20.6%; p<0.001 στα 5 έτη), αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης κιρσών, ασκίτη και κιρσορραγίας και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας στα 5 έτη στους ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερη στους «μη απέχοντες» συγκριτικά με τους «απέχοντες από το αλκοόλ ασθενείς»: 84.7% vs. 32%; p<0.001 (51.7% συνολικά), 67.4% vs. 27.3%; p<0.001 (44.3% συνολικά), 44.8% vs. 3.6%; p<0.001 (19.7% συνολικά) and 46.3% vs. 15%; p<0.001 (27.4% συνολικά), αντίστοιχα.Ο ασκίτης ήταν μακράν το πιο συχνό μοναδικό σύμβαμα στην πρώτη ρήξη αντιρρόπησης ανεξάρτητα από την συνέχιση της κατανάλωσης αλκοόλ ωστόσο οι «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς που δεν εμφάνισαν ασκίτη είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν κιρσορραγία παρά ηπατική εγκεφαλοπάθεια. Ανεξάρτητα από το πρώτο σύμβαμα ρήξης αντιρρόπησης η πιθανότητα εμφάνισης οποιουδήποτε επόμενου μοναδικού συμβάματος ρήξης αντιρρόπησης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς που συνέχισαν να καταναλώνουν αλκοόλ. Η εμφάνιση ηπατικής εγκεφαλοπάθειας μετά από αρχικό σύμβαμα ασκίτη ήταν η πιο συχνή αλληλουχία μοναδικών συμβαμάτων ρήξης αντιρρόπησης. Οι «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς που εμφάνισαν ασκίτη και εγκεφαλοπάθεια (ταυτόχρονα ή διαδοχικά) είχαν επίσης κίνδυνο να εμφανίσουν στη συνέχεια κιρσορραγία. Από την άλλη, οι ασθενείς που εμφάνισαν ως μοναδικό σύμβαμα κιρσορραγία ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια στην πρώτη ρήξη αντιρρόπησης, 112το πιθανότερο ήταν να εμφανίσουν ασκίτη ως το επόμενο και τελευταίο σύμβαμα ρήξης αντιρρόπησης. Η πιθανότητα εμφάνισης οποιοδήποτε μοναδικού συμβάματοςρήξης αντιρρόπηση έτεινε να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με προηγούμενο σύμβαμα από ότι σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση. Αυτό ήταν πιο προφανές στους «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς όσον αφορά την κιρσορραγία (42.5% vs. 27.8% στα 5 έτη) και πολύ περισσότερο την ηπατική εγκεφαλοπάθεια (19% vs. 2% στο 1ο έτος και 68.8% vs. 6.2%% στα 5 έτη). Σχετικά με την ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η πιθανότητα εμφάνισής της οποιαδήποτε χρονική στιγμή στη διάρκεια της παρακολούθησης υπερέβαινε την πιθανότητα εμφάνισής της στην πρώτη ρήξη αντιρρόπησης κατά 19% συνολικά και κατά 35% στους «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς. Οι αντίστοιχες ποσοστιαίες αυξήσεις ήταν 3% και 6% για τον ασκίτη και 6% και 16% για την κιρσορραγία. Η πιθανότητα εμφάνισης ανθεκτικού ασκίτη και ηπατονεφρικού συνδρόμου ήταν σημαντικά υψηλότερη στους «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς συγκριτικά με τους «απέχοντες» στα 5 έτη:25.6% vs. 4.2%; p=0.009 (12.9% στο σύνολο των ασθενών) και 5.4% vs. 40.9%; p<0.001 (21.9% στο σύνολο των ασθενών), αντίστοιχα. Οι «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς παρουσίασαν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αυτόματης βακτηριδιακής περιτονίτιδας, οποιασδήποτε βακτηριακής λοίμωξης, και ηπατοκυτταρικού καρκίνου στα 5 έτη συγκριτικά με τους «απέχοντες»: 13.5% vs. 1.3%; p<0.001 (6.8% στο σύνολο των ασθενών), 41.5% vs. 26.4%; p=0.01 (26.4% συνολικά) και 18.7% vs. 6.2%; p=0.001 (11.9% στο σύνολο των ασθενών). Στο σύνολο των ασθενών, στους ασθενείς με αντιρροπούμενη και μη αντιρροπούμενη κίρρωση και στους ασθενείς με ασκίτη στην πρώτη ρήξη αντιρρόπησης, η επιβίωση στα 5 έτη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στους «απέχοντες» συγκριτικά με τους «μη απέχοντες από το αλκοόλ» ασθενείς: 82.4% vs. 32.2%; p<0.001 (57.2% στο σύνολο των ασθενών), 90.7% vs. 45.9%; p<0.001 (70.8% στο σύνολο των ασθενών), 73.8% vs. 22.9%; p<0.001 (45.5% στο σύνολο των ασθενών), και 67.4% vs. 27.3%; p<0.001(39.8% στο σύνολο των ασθενών), respectively. Η μη αποχή από το αλκοόλ δεν είχε σημαντική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών που εμφανίστηκαν με κιρσορραγία ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια στην πρώτη ρήξη αντιρρόπησης. Για την επίτευξη σημαντικών αποτελεσμάτων όσον αφορά την έκβαση των καταληκτικών σημείων χρειάστηκε μεγάλης διάρκειας αποχή από το αλκοόλ από 2 έως 4 έτη. Στην 113πολυπαραγοντική ανάλυση η μη αποχή από το αλκοόλ και η υψηλότερη Child-Pughτάξη σχετίστηκαν ανεξάρτητα με την εμφάνιση ρήξης αντιρρόπησης (hazard ratio[HR]:4.080, 95%CI:2.607-6.386; p<0.001 και HR:2.048, 95%CI:1.224-3.428; p=0.006, αντίστοιχα), περαιτέρω ρήξη αντιρρόπησης (HR:5.276, 95%CI:3.085-9.023; p<0.01 καιHR:9.240, 95%CI:3.678-23.218; p<0.001, αντίστοιχα) και θνητότητας στο σύνολο των ασθενών (HR:3.371, CI:2.388-4.882; p<0.001 και HR:4.453, 95%CI:2.907-6.823;p<0.001, αντίστοιχα), στους ασθενείς με αντιρροπούμενη (HR:4.333, 95%CI:2.394-7.842; p<0.001 και HR:3.079, 95%CI:1.735-5.643; p<0.001, αντίστοιχα) και στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (HR:3.243, 95%CI:2.023-5.198; p<0.001 και HR:6.026, 95%CI:2.897-12.532; p<0.001, αντίστοιχα). Ο σακχαρώδης διαβήτης ήταν επίσης ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την ρήξη αντιρρόπησης (HR:2.987, 95%CI:1.908-4.677; p<0.001) και την περαιτέρω ρήξη αντιρρόπησης (HR:2.001, 95%CI: 1.318-3.038; p=0.001) ενώ άλλοι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για τη θνητότητα ήταν ο ασκίτης στο σύνολο των ασθενών (HR:2.000, 95%CI:1.161-3.444; p=0.01) και η ηλικία στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (HR:1.029, 95%CI:1.010-1.047; p=0.002).Συμπεράσματα: Η αλκοολική κίρρωση χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση μεγάλου αριθμού κλινικών συμβαμάτων. Ωστόσο, η κλινική πορεία της αλκοολικής κίρρωσης, αντιρροπούμενης και μη αντιρροπούμενης, επιδεινώνεται δραματικά αν συνεχιστεί η κατανάλωση αλκοόλ μετά τη διάγνωση της κίρρωσης. Συνεπώς, χρειάζονταιδραστικές παρεμβάσεις ώστε να εξασφαλιστεί η διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση και να μεταβληθεί η πρόγνωσή τους.