Η συσχέτιση ορμονικών και μεταβολικών παραγόντων με την επιθετικότητα της νόσου σε ασθενείς με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη

Abstract

Purpose: Prostate cancer patients are a heterogeneous group concerning the aggressiveness of the disease. The relationship of steroid hormones with the aggressiveness of prostate cancer is unclear. It is known that the Anti-Müllerian Hormone (AMH), inhibits prostate cancer cell lines in vitro. The aim of this study is to investigate the relationship of AMH and steroid hormones with the aggressiveness of prostate cancer. In addition, the precise role of metabolic syndrome in this variability of prostate cancer remains unclear. This study will investigate the relationship between metabolic factors and their potential role in predicting the aggressiveness of prostate cancer. Methods: This was a prospective study of consecutive radical prostatectomy patients. We measured the following hormones: total testosterone, sex hormone binding globulin, albumin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione and AMH. Also, a comprehensive metabolic profile was established by measuring weight, height, body mass index, waist circumference, triglycerides, HDL and LDL cholesterol and fasting glucose, as well as noting hypertension, diabetes mellitus and metabolic syndrome. The minimum follow-up was five years after surgery. Aggressiveness of prostate cancer was assessed based on three criteria: post-operative Gleason score of 8 or higher, pT3 disease classification according to the TNM staging system, and PSA biochemical recurrence (BCR) after surgery. Results: In total, 91 patients were enrolled. The mean age and PSA was 64.8 years and 9.3 ng/dl, respectively. The median post-operative GS was 7. Low AMH blood levels were correlated with higher post-operative GS (p=0.001), as well as with PSA BCR (p=0.043). With pT3 disease, only albumin was (negatively) correlated (p=0.008). ROC analysis showed that AMH is a good predictor of BCR (AUC 0.646, 95% CI 0.510-0.782, p=0.043); a cut-off value of 3.06 ng/dl had a positive prognostic value of 71.4% and negative prognostic value of 63.3 % for BCR. Cox regression analysis showed that AMH is a statistically significant and independent prognostic marker for BCR (p=0.013). More precisely, for every 1 ng/ml of AMH rise, the probability for PSA BCR decreases by 20.8% (HR= 0.792). Moreover, in Kaplan-Meier analysis, disease-free survival is more probable in patients with AMΗ≥ 3.06 ng/ml (p=0.004).Concerning the metabolic features, the median body mass index and waist circumference was 28.3 kg/m2 and 93 cm, respectively. Almost one third (29.6%) of the participants had metabolic syndrome. Increased waist circumference was associated with larger post-operative Gleason primary grade (p=0.041), while metabolic syndrome was associated with pT3 disease (p=0.005). Kaplan-Meier analysis also revealed a correlation of metabolic syndrome and PSA biochemical recurrence after radical prostatectomy (p=0.025). Conclusion: Low AMH blood levels were correlated with aggressive prostate cancer in this radical prostatectomy cohort of patients. Therefore, AMH could be a prognostic biomarker for the aggressiveness of the disease. Furthermore, the current study observed a significant correlation between metabolic syndrome and aggressive prostate cancer characteristics within a cohort of patients undergoing radical prostatectomy. Therefore, patients with metabolic syndrome should be carefully informed and observed after surgery.

Σκοπός: Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη είναι μια ετερογενής ομάδα όσον αφορά την επιθετικότητα της νόσου. Η σχέση των στεροειδών ορμονών με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη είναι ασαφής. Είναι γνωστό ότι η αντιμυλλέριος ορμόνη (Anti-Mullerian Hormone: ΑΜΗ), αναστέλλει τις κυτταρικές σειρές του καρκίνου του προστάτη in vitro. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της σχέσης των στεροειδών ορμονών και της ΑΜΗ με την επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, ο ακριβής ρόλος του μεταβολικού συνδρόμου σε αυτή τη μεταβλητότητα του καρκίνου του προστάτη παραμένει ασαφής. Αυτή η μελέτη θα διερευνήσει επίσης τη σχέση μεταξύ μεταβολικών παραγόντων και τον πιθανό ρόλο τους στην πρόβλεψη της επιθετικότητας του καρκίνου του προστάτη. Ασθενείς και Μέθοδοι: Η μελέτη μας ήταν προοπτική και περιελάμβανε διαδοχικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή για καρκίνο προστάτη. Μετρήσαμε τις ακόλουθες ορμόνες: ολική τεστοστερόνη, σφαιρίνη δέσμευσης ορμονών φύλου, αλβουμίνη, ωχρινοτρόπου ορμόνης, ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης, οιστραδιόλης, θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης, ανδροστενεδιόνης και AMH. Επίσης, μελετήθηκε ένα ολοκληρωμένο μεταβολικό προφίλ μετρώντας το βάρος, το ύψος, τον δείκτη μάζας σώματος, την περιφέρεια μέσης, τα τριγλυκερίδια, τις λιποπρωτείνες χαμηλής και υψηλής πυκνότητας (HDL και LDL χοληστερόλη) και τη γλυκόζη νηστείας, καθώς και σημειώνοντας την υπέρταση, τον σακχαρώδη διαβήτη και το μεταβολικό σύνδρομο. Η ελάχιστη παρακολούθηση ήταν πέντε χρόνια μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η επιθετικότητα του καρκίνου του προστάτη αξιολογήθηκε με βάση τρία κριτήρια: τη μετεγχειρητική βαθμολογία Gleason 8 ή υψηλότερο, την ταξινόμηση της νόσου pT3 σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης TNM και τη βιοχημική υποτροπή PSΑ μετά από τη χειρουργική επέμβαση.ΑποτελέσματαΣυνολικά, εντάχθηκαν στη μελέτη της διατριβής 91 ασθενείς. Η μέση ηλικία και το PSA ήταν 64,8 έτη και 9,3 ng/dl, αντίστοιχα. Το διάμεσο μετεγχειρητικό Gleason score ήταν 7. Τα χαμηλά επίπεδα AMH στο αίμα συσχετίστηκαν με υψηλότερo μετεγχειρητικό Gleason score (p=0,001), καθώς και με τη βιοχημική υποτροπή του PSA (p=0,043). Με τη νόσο pT3, μόνο η λευκωματίνη συσχετίστηκε (αρνητικά) (p=0,008). Η ανάλυση ROC έδειξε ότι η AMH είναι ένας καλός προγνωστικός δείκτης της βιοχημικής υποτροπής του PSA (AUC 0,646, 95% CI 0,510-0,782, p=0,043). Με κατώφλι την τιμή 3,06 ng/dl, η ΑΜΗ είχε θετική προγνωστική αξία 71,4% και αρνητική προγνωστική αξία 63,3% για τη βιοχημική υποτροπή του PSA μετά τη ριζική προστατεκτομή. Η ανάλυση παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι η AMH είναι ένας στατιστικά σημαντικός και ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για τη βιοχημική υποτροπή του PSA (p=0,013). Πιο συγκεκριμένα, για κάθε 1 ng/ml αύξησης της AMH, η πιθανότητα για τη βιοχημική υποτροπή του PSA μειώνεται κατά 20,8% (HR= 0,792). Επιπλέον, στην ανάλυση Kaplan-Meier, η επιβίωση χωρίς υποτροπή του PSA είναι πιο πιθανή σε ασθενείς με AMΗ≥ 3,06 ng/ml (p=0,004). Όσον αφορά τα μεταβολικά χαρακτηριστικά, ο διάμεσος δείκτης μάζας σώματος και η περιφέρεια μέσης ήταν 28,3 kg/m2 και 93 cm, αντίστοιχα. Σχεδόν το ένα τρίτο (29,6%) των συμμετεχόντων είχε μεταβολικό σύνδρομο. Η αυξημένη περιφέρεια μέσης συσχετίστηκε με μετεγχειρητική νόσο μεγαλύτερου πρωτεύοντα βαθμού Gleason (p=0,041), ενώ το μεταβολικό σύνδρομο συσχετίστηκε με νόσο pT3 (p=0,005). Η ανάλυση Kaplan-Meier αποκάλυψε επίσης συσχέτιση μεταβολικού συνδρόμου και βιοχημικής υποτροπής PSA μετά από ριζική προστατεκτομή (p=0,025). Συμπεράσματα: Τα χαμηλά επίπεδα AMH στο αίμα συσχετίστηκαν με επιθετικό καρκίνο του προστάτη σε αυτή την ομάδα ασθενών με ριζική προστατεκτομή. Ως εκ τούτου, η AMH θα μπορούσε να είναι ένας προγνωστικός βιοδείκτης για την επιθετικότητα της νόσου. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη παρατήρησε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του μεταβολικού συνδρόμου, καθώς και ειδικότερα με την περίμετρο της μέσης και των χαρακτηριστικών του επιθετικού καρκίνου του προστάτη σε μια ομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή. Επομένως, οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο θα πρέπει να ενημερώνονται προεγχειρητικά, αλλά και να παρακολουθούνται προσεκτικά μετά από την χειρουργική επέμβαση.