Μελέτη σπάνιων μορφών της νόσου των Charcot-Marie-Tooth στον ελληνικό πληθυσμό

Abstract

The following thesis aimed to complete the study of rare hereditary neuropathies in the Greek population and contained separate projects in order to cover the wider range possible of these disorders. In total, the work developed in 5 levels which are summarized as follows. The x-linked form of CMT (CMTX)as a result of variants in regulatory regions of the responsible gene was studied; 54 index patients were screened, none of which showed a variant in the examined region. Subsequently, the reported most frequent residual form of the disease,CMT4C was studied, 50 index patients were selected and tested for SH3TC2 gene variants, of which 13 presented variants in the examined region. The autosomal recessive form of the disease with neuromyotonia ,ARAN-NM, was studied, 42index patients were selected and screened for HINT1 gene variants; 4 showed variants in the examined region. At the same time, the CANVAS syndrome was studied where 77index patients were selected and screened for the pathogenic expansion in the RFC1 gene; 5 showed homozygous pathogenic expansion in the examined region. Finally, the axonal types CMT (CMT2) were studied. Sixty index patients were selected and screened for variants in 25 disease-related genes of which 20 presented variants located in 8 of the genes examined. In conclusion, the completion of the present study seems to have succeeded in completing the genetic picture of Greek patients with CMT. At the same time installing state-of the-art technologies in the Laboratory of the Neurogenetic Unit of the 1st Neurological Department ,NKUA and increasing the capability for accurate and in-time diagnosis and genetic counseling.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο να συμπληρώσει και ολοκληρώσει την συνολικότερη μελέτη σπανίων κληρονομικών νευροπαθειών στον Ελληνικό πληθυσμό και πραγματοποιήθηκε αρθρωτά με σκοπό να καλύψει όσο το δυνατόν μεγαλύτερο φάσμα των διαταραχών αυτών. Συνολικά η εργασία εξελίχθηκε σε 5 επίπεδα τα οποία συνοψίζονται ως εξής. Μελετήθηκε η φυλοσύνδετη μορφή CMTX ως αποτέλεσμα παραλλαγών σε ρυθμιστικές περιοχέςτου υπεύθυνου γονιδίου όπου από επιλέχθηκαν και ελέγχθηκαν 54 ασθενείς δείκτες εκ των οποίων κανείς δεν παρουσίασε παραλλαγή στην εξεταζόμενη περιοχή. Ακολούθως μελετήθηκε η αναφερόμενα συχνότερη υπολειπόμενη μορφή της νόσου η CMT4C όπου επιλέχθηκαν και ελέγχθηκαν 50 ασθενείς δείκτες για παραλλαγές του γονιδίου SH3TC2 εκ των οποίων 13 παρουσίασαν παραλλαγές στην εξεταζόμενη περιοχή. Μελετήθηκε η υπολειπόμενη μπορφή της νόσου με νευρομυοτονία ARAN-NM επιλέχθηκαν και ελέγχθηκαν 42 ασθενείς δείκτες για παραλλαγές του γονιδίου HINT1 εκ των οποίων 4 παρουσίασαν παραλλαγές στην εξεταζόμενη περιοχή. Παράλληλα μελετήθηκε το σύνδρομο CANVAS όπου επιλέχθηκαν και ελέγχθηκαν 77 ασθενείς δείκτες για την παθογονική επέκταση στο γονίδιο RFC1 εκ των οποίων 5 παρουσίασαν παραλλαγές στην εξεταζόμενη περιοχή. Τέλος μελετήθηκαν οι αξονικές μορφές της νόσου CMT2 όπου επιλέχθηκαν και ελέγχθηκαν 60 ασθενείς δείκτες για παραλλαγές σε 25 σχετιζόμενα με τη νόσο γονίδια εκ των οποίων 20 παρουσίασαν παραλλαγές που εντοπίζονται σε 8 από τα γονίδια που εξετάστηκαν. Εν κατακλείδι, η ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης φαίνεται ότι κατάφερε να συμπληρώσει σε μεγάλο βαθμο την γενετική εικόνα των Ελλήνων ασθενών με CMT, εγκαθιστώντας συγχρόνως τεχνολογίες αιχμής στο Εργαστήριο της Μονάδας Νευρογενετικής της Α΄Νευρολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ και αυξάνοντας τη δυνατότητα για μελέτες υψηλότερου επιπέδου καθώς και για έγκυρη και έγκαιρη διάγνωση και γενετική συμβουλή.