Cardiovascular risk stratification in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome

Abstract

Background. Complex interactions between traditional and disease-related risk factors lead to increased cardiovascular risk (CVR) in systemic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS). There is currently an evidence gap regarding which risk indicators reported by the European Society of Cardiology (ESC) and the European Alliance for Associations in Rheumatology (EULAR) should be used to assess CVR to optimise modifiable risk factor management (blood pressure, BP; lipids) in SLE and APS. Objective. The aim of this dissertation was to assess the performance of risk prediction models for identifying high CVR due to the presence of vascular ultrasound (VUS)-detected subclinical atherosclerosis and to examine the impact of different risk classification strategies to guide the treatment of BP (BPT) and lipids (LT) in patients with SLE and/or APS. Methods. The study enrolled 331 adult patients with SLE and/or APS, without previous atherosclerotic cardiovascular events, diabetes mellitus (DM) or advanced kidney disease, followed up at the CVR Research Laboratory of the First Department of Propaedeutic Internal Medicine of the National and Kapodistrian University of Athens, Greece. Participants were risk-classified according to Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), modified SCORE (mSCORE), Framingham Risk Score (FRS), Pooled Cohorts Risk Equation, Globorisk, Prospective Cardiovascular Münster Study risk calculator in addition to the QRESEARCH risk estimator version 3 (QRISK3) and the modified FRS (mFRS) for SLE cases and the Second Manifestations of Arterial Disease (SMART), adjusted Global APS Score (aGAPSS) and aGAPSS for cardiovascular disease (aGAPSSCVD) for APS cases. All patients underwent VUS examination of the carotid and femoral arteries for the presence of subclinical atherosclerotic plaques. The risk classification modalities examined to determine eligibility for BPT and LT included SCORE, mSCORE or DM-equivalent risk qualifiers (DIME) alone or in addition to disease-specific risk classifiers and VUS-detected atherosclerotic plaques. For all CVR prediction models, calibration (Spiegelhalter’s z-test), discrimination (area under the receiver operating characteristic curve, AUROC) and classification ability (Matthews’ correlation coefficient, MCC) were assessed. Following ESC recommendations, VUS-based reclassification was applied to non-high-risk cases to identify actual high risk due to the presence of plaques. Agreement between actual risk-stratified eligibility for BP and lipid management based on ESC-reported CVR predictors and eligibility according to EULAR potential risk classifiers was tested using Cohen’s kappa. Results. 210 SLE (mean age: 45 years; women: 93%) and 121 APS (mean age: 46 years; women: 69%; SLE-APS: 37%) patients were examined. Moderate calibration was observed for all CVR prediction models examined (z-test p value 0.38–0.63 in SLE and 0.47–0.57 in APS). AUROC values ranged from 0.73 to 0.84 for SLE and 0.56 to 0.75 for APS, indicating acceptable to excellent and poor to acceptable discrimination, respectively. The classification ability for all models was fair to good in SLE (MCC 0.25–0.47) and negligible to moderate in APS (MCC 0.01–0.35). In SLE patients, Globorisk and QRISK3 outperformed all other generic and disease-adapted models, respectively. In the APS group, all generic models performed poorly, while SMART and aGAPSSCVD (only for non-triple antiphospholipid antibody-positive (aPLpos) patients) performed better than aGAPSS. VUS-based high-risk reclassification was 10%–28% in SLE and 34%–53% in APS; reclassification rates were higher for generic models in SLE and for SMART, aGAPSS and aGAPSSCVD in APS. In SCORE-predicted low/moderate-risk SLE patients, eligibility for LT was 0.6% versus 19% using SCORE alone versus SCORE plus VUS (reference qualifier); SCORE plus glucocorticoid use and SCORE plus aPLpos showed fair agreement (kappa >0.20) with SCORE plus VUS. In APS, the most reliable (kappa >0.40) risk classification strategies to determine eligibility were DIME alone or in addition to aPLpos or type of vascular thrombosis (APSevents) for BPT and SCORE (or mSCORE) plus APSevents or DIME plus aPLpos for LT. No combination of traditional (SCORE/mSCORE, DIME) and disease-related risk classifiers (aPLpos, APSevents) achieved an equally acceptable level of agreement across all actual risk classes for both BPT and LT. Conclusion. The evidence gained through the work of this dissertation indicates that the majority of currently available generic and disease-related risk algorithms underestimate actual high CVR in SLE and APS, suggesting that their use without additional risk assessment modalities would compromise optimal cardiovascular disease prevention in these diseases. In particular, the use of SCORE (and mSCORE) alone to initiate BPT and LT would be discouraged in apparently non-high-risk patients. The use of VUS could contribute to better management of CVR factors, although considering disease-related risk factors also appears important. These results highlight the need for multimodal CVR assessment to improve cardiovascular health in people with SLE and APS.

Υπόβαθρο. Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ παραδοσιακών και νοσοειδικών παραγόντων κινδύνου οδηγούν σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (ΚΑΚ) στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ). Επί του παρόντος υπάρχει κενό τεκμηρίων σχετικά με το ποιοι από τους αναφερόμενους δείκτες κινδύνου από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία (ESC) και την Ευρωπαϊκή Συμμαχία Εταιρειών Ρευματολογίας (EULAR) είναι χρήσιμοι στην αξιολόγηση του ΚΑΚ για να βελτιστοποιηθεί η διαχείριση των τροποποιήσιμων παραγόντων ΚΑΚ (αρτηριακή πίεση, ΑΠ· λιπίδια) στον ΣΕΛ και στο ΑΦΣ. Στόχος. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αξιολόγηση της επίδοσης των μοντέλων πρόβλεψης κινδύνου στον εντοπισμό του υψηλού ΚΑΚ συνεπεία υποκλινικής αθηροσκλήρωσης στο αγγειακό υπερηχογράφημα (ΑΥΗ) και η διερεύνηση του αντίκτυπου διαφορετικών μεθόδων ταξινόμησης κινδύνου στην καθοδήγηση της θεραπείας της ΑΠ (ΘΑΠ) και των λιπιδίων (ΘΛ) σε ασθενείς με ΣΕΛ ή/και ΑΦΣ. Μέθοδοι. Στη μελέτη συμμετείχαν 331 ενήλικοι ασθενείς με ΣΕΛ ή/και ΑΦΣ, χωρίς ιστορικό αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακών συμβάντων, σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) ή προχωρημένη νεφρική νόσο, οι οποίοι παρακολουθούνταν στο Εργαστήριο Μελέτης ΚΑΚ της Α΄ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Οι συμμετέχοντες ταξινομήθηκαν σε κατηγορίες κινδύνου σύμφωνα με τα Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), τροποποιημένο SCORE (mSCORE), Framingham Risk Score (FRS), Pooled Cohorts Risk Equation, Globorisk, Prospective Cardiovascular Münster Study Calculator επιπλέον των QRESEARCH risk estimator version 3 (QRISK3) και τροποποιημένου FRS (mFRS) για τις περιπτώσεις ΣΕΛ και των Second Manifestations of Arterial Disease (SMART), adjusted Global APS Score (aGAPSS) και του aGAPSS για καρδιαγγειακή νόσο (aGAPSSCVD) για τις περιπτώσεις ΑΦΣ. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εξέταση ΑΥΗ των καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών για την ανίχνευση υποκλινικών αθηρωματικών πλακών. Για τον προσδιορισμό της καταλληλόλητας ΘΑΠ και ΘΛ, εξετάστηκαν η ταξινόμηση κινδύνου σύμφωνα με τα SCORE, mSCORE ή προσδιοριστές κινδύνου ισοδύναμου με ΣΔ (DIME), μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με νοσοειδικούς προσδιοριστές κινδύνου και την παρουσία αθηρωματικών πλακών στο ΑΥΗ. Για όλα τα μοντέλα πρόβλεψης ΚΑΚ αξιολογήθηκαν η διακρίβωση (δοκιμασία z του Spiegelhalter), η διακριτική ικανότητα (περιοχή κάτω από τη καμπύλη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη, AUROC) και η ικανότητα ταξινόμησης (συντελεστής συσχέτισης του Matthews, MCC). Σύμφωνα με τις συστάσεις της ESC, στις περιπτώσεις μη υψηλού κινδύνου εφαρμόστηκε επαναταξινόμηση σε πραγματικά υψηλό κίνδυνο βάσει του εντοπισμού πλακών στο ΑΥΗ. Ο δείκτης kappa του Cohen χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η συμφωνία μεταξύ της πραγματικής καταλληλόλητας για τη ΘΑΠ και τη ΘΛ βάσει διαβάθμισης κινδύνου σύμφωνα τους αναφερόμενους από την ESC προγνωστικούς παράγοντες ΚΑΚ και της καταλληλόλητάς σύμφωνα με τους δυνητικούς ταξινομητές κινδύνου της EULAR. Αποτελέσματα. Εξετάστηκαν 210 ασθενείς με ΣΕΛ (μέσος όρος ηλικίας: 45 έτη, γυναίκες: 93%) και 121 ασθενείς με ΑΦΣ (μέσος όρος ηλικίας: 46 έτη, γυναίκες: 69%, ΣΕΛ-ΑΦΣ: 37%). Παρατηρήθηκε μέτρια διακρίβωση για όλα τα εξεταστέα μοντέλα πρόβλεψης ΚΑΚ (τιμή p της δοκιμασίας z 0.38–0.63 στον ΣΕΛ και 0.47–0.57 στο APS). Οι τιμές AUROC κυμάνθηκαν από 0.73 έως 0.84 για τον ΣΕΛ και 0.56 έως 0.75 για το APS, υποδεικνύοντας αποδεκτή έως εξαιρετική και πτωχή έως αποδεκτή διακριτική ικανότητα, αντίστοιχα. Η ικανότητα ταξινόμησης για όλα τα μοντέλα ήταν μέτρια έως καλή στον ΣΕΛ (MCC 0.25–0.47) και αμελητέα έως μέτρια στο ΑΦΣ (MCC 0.01–0.35). Στους ασθενείς με ΣΕΛ, το Globorisk και το QRISK3 υπερείχαν έναντι όλων των άλλων γενικών και προσαρμοσμένων στη νόσο μοντέλων, αντίστοιχα. Στην ομάδα ΑΦΣ, όλα τα γενικά μοντέλα είχαν πτωχή επίδοση, ενώ το SMART και το aGAPSSCVD (μόνο για τους ασθενείς άνευ τριπλής θετικότητας αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPLpos)) είχαν καλύτερη επίδοση από το aGAPSS. Η επαναταξινόμηση υψηλού κινδύνου με βάση το ΑΥΗ ήταν 10%–28% στον ΣΕΛ και 34%-53% στο ΑΦΣ· τα ποσοστά επαναταξινόμησης ήταν υψηλότερα για τα γενικά μοντέλα στον ΣΕΛ και για τα SMART, aGAPSS και aGAPSSCVD στο ΑΦΣ. Στους κατά SCORE χαμηλού/μέτριου κινδύνου ασθενείς με ΣΕΛ, η καταλληλόλητα για ΘΛ ήταν 0.6% έναντι 19% με μεμονωμένη χρήση του SCORE έναντι του SCORE–συν–ΑΥΗ (προσδιοριστής αναφοράς)· το SCORE–συν–χρήση γλυκοκορτικοειδών και το SCORE–συν–aPLpos επέδειξαν ικανοποιητική συμφωνία (kappa >0.20) με το SCORE συν ΑΥΗ. Στο ΑΦΣ, οι πιο αξιόπιστες (kappa >0.40) στρατηγικές ταξινόμησης κινδύνου για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας ήταν το DIME μεμονωμένα ή επιπλέον του aPLpos ή του τύπου αγγειακής θρόμβωσης (APSevents) για τη ΘΑΠ και το SCORE (ή mSCORE)–συν–APSevents ή το DIME–συν–aPLpos για την ΘΛ. Κανένας συνδυασμός παραδοσιακών (SCORE/mSCORE, DIME) και νοσοειδικών ταξινομητών κινδύνου (aPLpos, APSevents) δεν επέτυχε εξίσου αποδεκτό επίπεδο συμφωνίας σε όλες τις κατηγορίες πραγματικού κινδύνου τόσο για την ΘΑΠ όσο και για τη ΘΛ. Συμπέρασμα. Τα τεκμήρια που προέκυψαν από τις εργασίες της παρούσας διδακτορικής διατριβής υποδεικνύουν ότι η πλειονότητα των διαθέσιμων σήμερα γενικών και νοσοειδικών αλγορίθμων κινδύνου υποεκτιμούν τον πραγματικό υψηλό ΚΑΚ στον ΣΕΛ και στο ΑΦΣ, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ότι η χρήση τους χωρίς πρόσθετες μεθόδους εκτίμησης του κινδύνου θα διακύβευε τη βέλτιστη πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε αυτές τις νόσους. Συγκεκριμένα, θα πρέπει να αποθαρρύνεται η μεμονωμένη χρήση του SCORE (και του mSCORE) για την έναρξη της ΘΑΠ και της ΘΛ για τους ασθενείς φαινομενικά μη υψηλού κινδύνου. Η χρήση του ΑΥΗ θα μπορούσε να συμβάλει στον καλύτερο έλεγχο των παραγόντων ΚΑΚ, μολονότι η εξέταση των νοσοειδικών παραγόντων κινδύνου διαφαίνεται εξίσου σημαντική. Εν κατακλείδι, τα ευρήματα υπογραμμίζουν την ανάγκη πολυτροπικής αξιολόγησης του ΚΑΚ για τη βελτίωση της καρδιαγγειακής υγείας σε άτομα με ΣΕΛ και ΑΦΣ.