Association of SUMF1, IREB2, FKBP5 and GLCCΙ1 gene polymorphisms with clinical phenotype, disease progression, and response to glucocorticoid treatment in chronic obstructive pulmonary disease

Abstract

This doctoral thesis investigates the genetic underpinnings of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) progression and the differential response to treatment, focusing on polymorphisms within the IREB2, SUMF1, FKBP5, and GLCCI1 genes. COPD, a leading cause of morbidity and mortality globally, is characterized by persistent airflow limitation and an enhanced chronic inflammatory response. The complexity of its pathophysiology and the multifactorial nature of its exacerbations, including environmental exposures and genetic predispositions, underscore the ncessity for personalized treatment approaches. Utilizing data from the HISTORIC study, a double-blind, randomized, placebo-controlled trial, this research examined the associations between specific genetic variants and COPD characteristics, including lung function parameters, and responsiveness to inhaled corticosteroids (ICS), among 165 patients. Our analysis employed multivariable logistic and linear regression models, adjusted for confounders like age, sex, and smoking status, to dissect the role these polymorphisms play in disease progression and treatment efficacy. Results demonstrate notable and novel associations between rs13180, rs2568494 and rs1062980 IREB2 gene polymorphsims and pulmonary function, especially in terms of FEV1change, which serve as a key indicator for assessing the efficacy of ICS treatment. Additionally, the SUMF1 gene variants were linked to altered lung function, hinting at the disruption of the sulfation balance in the lung extracellular matrix as a contributing factor to COPD progression. Furthermore, the study explored the FKBP5 gene rs4713916 polymorphism, previously associated with improved outcomes in COPD rehabilitation, finding similar associations with lung function improvements in our cohort. These genetic markers highlight the potential for precision medicine in COPD, offering insights into patient-specific treatment responses and the disease's heterogeneous nature. Despite the promising findings, the study faced limitations, including a relatively small sample size and a lack of ethnic diversity, which might hinder the generalizability of the results. The exclusion of never-smokers also limits understanding of the genetic factors influencing COPD progression in non-smoking populations. In conclusion, this thesis advances our comprehension of the genetic factors contributing to COPD's complex pathophysiology and the variability in treatment response. It underscores the necessity for larger, more diverse studies to validate these findings and further explore the potential of pharmacogenomics in optimizing COPD management. The goal is to transition from a one-size-fits-all treatment approach to a more tailored strategy, improving patient outcomes while reducing the healthcare burden of COPD. The interplay between genetic predispositions and treatment efficacy opens new avenues for research and patient care, reinforcing the importance of personalized medicine in chronic respiratory diseases.

Αυτή η διδακτορική διατριβή ερευνά τη γενετική βάση της εξέλιξης της Χρόνιας Παθητικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) και τη διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπεία, εστιάζοντας σε πολυμορφισμούς εντός των γονιδίων IREB2, SUMF1, FKBP5, και GLCCI1. Η ΧΑΠ, κύρια αιτία ασθενείας και θανάτου παγκοσμίως, χαρακτηρίζεται από μόνιμη περιορισμένη ροή αέρα και αυξημένη χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση. Η πολυπλοκότητα της παθοφυσιολογίας της και ο πολυπαραγοντικός χαρακτήρας των εξάρσεών της, που περιλαμβάνουν περιβαλλοντικές εκθέσεις και γενετική προδιάθεση, τονίζουν την ανάγκη για προσωποποιημένη θεραπευτική προσέγγιση. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη μελέτη HISTORIC, μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή, αυτή η έρευνα εξέτασε τις συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών και χαρακτηριστικών της ΧΑΠ, όπως αναπνευστικές παραμέτρους, καθώς και την ανταπόκριση στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, σε 165 ασθενείς. Η ανάλυσή μας χρησιμοποίησε πολυμεταβλητά λογιστικά και γραμμικά μοντέλα παλινδρόμησης, προσαρμοσμένα για συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο και η κατάσταση καπνίσματος, για να αναλύσει τον ρόλο αυτών των πολυμορφισμών στην πρόοδο της νόσου και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Τα αποτελέσματα δείχνουν σημαντικές και νέες συσχετίσεις μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου IREB2 rs13180, rs2568494 και rs1062980 και της πνευμονικής λειτουργίας, ιδίως όσον αφορά την αλλαγή του FEV1, που αποτελεί κύριο δείκτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Επιπλέον, πολυμορφισμοί στο γονίδιο SUMF1 σχετίστηκαν με διαφορές στην πνευμονική λειτουργία, υποδηλώνοντας ότι η διαταραχή της ισορροπίας θείωσης στον εξωκυττάριο πνευμονικό παρέγχυμα αποτελεί παράγοντα που συμβάλλει στην πρόοδο της ΧΑΠ. Επιπλέον, η μελέτη εξέτασε τον πολυμορφισμό rs4713916 του γονιδίου FKBP5, ο οποίος έχει συσχετιστεί στο παρελθόν με βελτιωμένα αποτελέσματα στην ανταπόκριση στη θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ , και κατέληξε σε παρόμοιες συσχετίσεις και στη δική μας ομάδα. Οι παραπάνω πολυμορφισμοί τονίζουν την ανάγκη για την ιατρική ακριβείας στην ΧΑΠ, προσφέροντας δείκτες απόκρισης στη θεραπεία συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών και επισημαίνουν την ετερογενή φύση της νόσου. Παρά τα ενθαρρυντικά ευρήματα, η μελέτη αντιμετώπισε περιορισμούς, που περιλαμβάνουν το σχετικά μικρό δείγμα και την έλλειψη εθνοτικής ποικιλομορφίας, που μπορεί να περιορίσουν τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Επίσης ο αποκλεισμός των μη καπνιστών περιορίζει επίσης την κατανόηση των γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν την πρόοδο της ΧΑΠ σε αυτούς τους ασθενείς. Συνοψίζοντας, αυτή η διατριβή προωθεί την κατανόησή μας για τους γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην πολύπλοκη παθοφυσιολογία της ΧΑΠ και την ετερογένεια στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Τονίζει την ανάγκη για μεγαλύτερες, ανεξάρτητες μελέτες ώστε να επικυρώσουμε αυτά τα ευρήματα και να εξερευνήσουμε περαιτέρω τις δυνατότητες της φαρμακογενομικής προσέγγισης στη βελτιστοποίηση της διαχείρισης της ΧΑΠ. Το ζητούμενο είναι να περάσουμε από μια γενικευμένη θεραπευτική προσέγγιση σε μια πιο εξατομικευμένη τακτική, προκειμένου να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα για τους ασθενείς και να μειώσουμε τον υγειονομικό φόρτο που επιφέρει η XAΠ.