Ανάπτυξη και μελέτη (μακρο)κυκλικών ενώσεων: πρόσβαση σε ατροποϊσομερή υψηλής ενέργειας περιστροφής

Abstract

The present PhD thesis is divided into five subsections (chapters), the main focus of which is the development of synthetic methodologies and the study of new heterocyclic and macrocyclic systems via multicomponent reaction chemistry (MCRs). Particular emphasis has been placed on the application of this chemistry towards the synthesis of high rotational energy atropisomers. More specifically: In Chapter 1, the potential of α-metalated isocyanides in the opening of lactones and cyclic anhydrides to form oxazole derivatives under basic conditions was examined. Three different isocyanides were used, in the presence of n-BuLi, aiming at the opening of lactone and cyclic anhydride rings towards the formation of the corresponding oxazoles. In Chapter 2, the synthesis of benzodioxepinones is reported through a one-pot procedure. Derivatives of salicyl acids were formed via a Williamson reaction between salicyl aldehydes and chloroacetic acid. These derivatives bear two functional groups, a formyl group and a carboxylic acid. Addition of an isocyanide in dichloromethane leads to the formation of benzodioxepinones through a Passerini reaction. In Chapter 3, the synthesis of macrocyclic compounds through multicomponent reactions is reported. Taking advantage of the dual nature of tosyloxy-protected isocyanides and the presence of nucleophilic centres in one of the reacting molecules, several multicomponent reactions were carried out. Initially, through a GBB-3CR reaction followed by cyclization transformations, compounds with 9-13 membered rings were formed., Compounds with 11-14 membered rings were formed through US-4CR and U-4CR reactions, while compounds with 7-10 membered rings were formed through UT-4CR reactions. In Chapter 4, the carbon dioxide trapping by imidazo heterocyclic derivatives resulting in the formation of cyclic carbamates was examined. Through a GBB-3CR reaction the corresponding derivatives were formed, which, in presence of carbon dioxide or carbonate salts, formed the corresponding 6-9 membered carbamate rings. In Chapter 5, a new class of high-energy rotational atropoisomers was synthesized and studied via UT-4CR reaction. More than 35 compounds were synthesized, which were studied crystallographically and kinetically through NMR experiments. Furthermore, DFT studies were performed, from which bond rotation times and energies were calculated, as well as the energy differences in the conformations of the atropisomers.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή χωρίζεται σε πέντε επιμέρους υποενότητες (κεφάλαια), οι οποίες βασικό άξονα έχουν την ανάπτυξη συνθετικών μεθοδολογιών και τη μελέτη νέων ετεροκυκλικών και μακροκυκλικών συστημάτων, μέσω Χημείας αντιδράσεων πολλών συστατικών (MCRs). Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην εφαρμογή της παραπάνω Χημείας προς τη σύνθεση ατροποϊσομερών υψηλής ενέργειας περιστροφής. Πιο συγκεκριμένα: Στο πρώτο κεφάλαιο, εξετάστηκε η δυνατότητα διάνοιξης λακτονών και κυκλικών ανυδριτών από όξινα ισονιτρίλια προς τον σχηματισμό οξαζολικών παραγώγων υπό βασικές συνθήκες. Εξετάστηκαν τρία διαφορετικά ισονιτρίλια, όπου παρουσία n-BuLi πραγματοποιήθηκε η διάνοιξη λακτονών και κυκλικών ανυδριτών προς τον σχηματισμό των αντίστοιχων οξαζολίων. Στο δεύτερο κεφάλαιο πραγματοποιήθηκε η σύνθεση βενζοδιοξεπινονών μέσω μιας one-pot διαδικασίας. Συγκεκριμένα συντέθηκαν από σαλικυλικές αλδεΰδες και χλωροοξικό οξύ, μέσω αντίδρασης Williamson, τα αντίστοιχα σαλικυλικά οξέα. Τα παράγωγα αυτά διαθέτουν δύο λειτουργικές ομάδες, την ομάδα της αλδεΰδης και την ομάδα του οξέος, επομένως με την προσθήκη ισονιτριλίου σε διαλύτη διχλωρομεθάνιο πραγματοποιήθηκε αντίδραση Passerini προς τον σχηματισμό βενζοδιοξεπινονών. Στο τρίτο κεφάλαιο πραγματοποιήθηκε η σύνθεση μακροκυκλικών ενώσεων μέσω αντιδράσεων πολλών συστατικών. Εκμεταλλευόμενοι τη διττή φύση των τοσυλο-προστατευμένων ισονιτριλίων και την παρουσία πυρηνόφιλων κέντρων σε ένα από τα αντιδρώντα μόρια πραγματοποιήθηκαν διάφορες αντιδράσεις πολλών συστατικών. Αρχικά, μέσω αντίδρασης GBB-3CR ακολουθούμενη από αντίδραση κυκλοποίησης σχηματίστηκαν ενώσεις με δακτυλίους αποτελούμενους από 9 έως 13 άτομα. Μέσω αντιδράσεων US-4CR και U-4CR σχηματίστηκαν ενώσεις με δακτυλίους αποτελούμενους από 11 εώς 14 άτομα, ενώ μέσω UT-4CR σχηματίστηκαν ενώσεις με δακτυλίους αποτελούμενους από 7 έως 10 άτομα. Στo τέταρτo κεφάλαιο εξετάστηκε η δυνατότητα παγίδευσης του διοξειδίου του άνθρακα από ιμιδαζο ετεροκυκλικά παράγωγα με αποτέλεσμα τον σχηματισμό κυκλικών καρβαμικών εστέρων. Μέσω αντίδρασης GBB-3CR σχηματίστηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα, τα οποία παρρουσία διοξειδίου του άνθρακα ή ανθρακικών αλάτων σχημάτισαν τους αντίστοιχους κυκλικούς καρβαμικούς εστέρες 6-9 ατόμων. Στο πέμπτο κεφάλαιο συντέθηκε και μελετήθηκε μια νέα κατηγορία ατροποϊσομερών υψηλής ενέργειας περιστροφής μέσω της αντίδρασης UT-4CR. Συντέθηκαν περισσότερες από 35 ενώσεις, οι οποίες μελετήθηκαν κρυσταλλογραφικά και κινητικά μέσω πειραμάτων NMR. Ακόμα, πραγματοποιήθηκαν DFT μελέτες από τις οποίες υπολογίστηκαν χρόνοι και ενέργειες περιστροφής των δεσμών καθώς και οι ενεργειακές διαφορές στις διαμορφώσεις των ατροποϊσομερών.