Γλυκαιμική μεταβλητότητα στην οξεία φάση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων

Abstract

Background: Hyperglycemia after acute stroke is a common phenomenon, reported in up to one third of acute stroke patients, affecting both diabetic and non-diabetic patients as well. Admission hyperglycemia has been associated with a pathophysiological sequalae that may lead to poor outcomes in stroke patients, including higher mortality and unfavorable functional recovery post-stroke. In ischemic stroke patients receiving reperfusion therapies, increased glucose values at admission have also been related with lower recanalization rates and higher likelihood of symptomatic intracranial hemorrhage. Therefore, appropriate glucose management in the acute setting was expected to lead to better functional results of the stroke patients. Yet, the results of the randomized-controlled clinical trials in the field did not demonstrate any significant difference in efficacy outcomes among acute stroke patients administered intensive treatment with continuous intravenous insulin compared to the standard of care. On the other hand, the patients receiving intensive treatment showed significantly more hypoglycemic episodes. Investigating other hypoglycemic treatment options that take hypoglycemic risk and glycemic variability into account was thought to be of significant value. Glycemic variability is considered the third component of dysglycemia (along with hyperglycemia and hypoglycemia) but its association with post-stroke outcomes remains only partially elucidated. Methods: A systematic review of the literature and a narrative presentation of studies describing glycemic management in the acute phase of stroke, as well as studies investigating the association between glycemic variability and clinical outcomes post stroke, were conducted. In addition, a prospective follow-up study of 138 patients with acute stroke who were implanted with a continuous glucose monitoring device for up to 96 hours was performed. Thirteen indices of glycemic variability were calculated from the continuous glucose recording data. Clinical outcomes during hospitalization and the follow-up period (90 days) were recorded. Hypoglycaemic episodes revealed by continuous glucose recording device but not detected by finger prick measurements were also recorded. Results: According to the systematic review, glucose management should be started in the first hours after the onset of stroke, preferably within the first 12 hours. Regarding the glucose values that necessitate intervention and the target range to be achieved, it is preferable to adhere to the limits suggested by international recommendations, as tighter glycaemic control was not associated with better outcome but was accompanied by higher rates of hypoglycaemic events. It is also recommended that the duration of treatment should be longer than 48 hours, as the presence of persistent hyperglycaemia and its association with worse outcome is well documented. In addition, a longer duration of hypoglycaemic treatment up to 72 hours is suggested in organised stroke units, whereas the time frame of 120 hours seems to be arduous for nurses without being associated with better clinical outcome. A new potential therapeutic target is glycemic variability, which is calculated from sequential glucose measurements. Higher quality data can be obtained by implementing continuous glucose monitoring in stroke patients. To date, there are limited studies that have evaluated the association between glycaemic variability and clinical outcome after stroke. The continuous glucose monitoring device was successfully implanted in a total of 138 patients with acute stroke (mean age 64±10 years, 61% male, median NIHSS score at admission: 9, IQR: 3-14) after a median duration of 29 hours (IQR: 22-35) from the onset of stroke. Thirty-six (26%) patients were diabetic. The median duration of recording was 78 hours (IQR: 66-92) and provided a total of 115,846 glucose measurements for analysis. None of the indices of glycemic variability were associated with clinical outcomes post-stroke when the complete cohort was analyzed. However, in the subgroup of ischemic stroke patients receiving acute reperfusion therapies, mean glucose, as measured by continuous glucose monitoring, was independently associated with excellent functional outcome at 90 days. Asymptomatic hypoglycaemic episodes were detected in 46 patients (33%) during continuous glucose monitoring; none of these were detected by finger prick measurements. The incidence of hypoglycaemic episodes was higher in non-diabetic patients (34%) than in diabetic subjects (11%, p=0.004). Conclusions: Glycemic variability was calculated during continuous glucose recording in patients with acute stroke and 13 different indices were calculated. No index of glycemic variability was associated with clinical outcome at 3 months, suggesting a shorter-term effect of glycemic variability on early neurological status post stroke. Continuous glucose recording identified several hypoglycaemic episodes in non-diabetic patients with acute stroke that had been underdiagnosed by periodic finger-prick blood glucose measurements, highlighting that glycaemic management in the context of acute stroke should be further optimised. Furthermore, according to subgroup analyses, it was shown that mean glucose in the first 96 h, as measured by continuous glucose recording, was independently associated with favorable functional outcome at 3 months among acute ischemic stroke patients receiving acute recanalization therapies.

Εισαγωγή: Η υπεργλυκαιμία μετά από οξύ AEE είναι ένα συχνό φαινόμενο, το οποίο αναφέρεται έως και στο ένα τρίτο των ασθενών με οξύ AEE και επηρεάζει τόσο τους διαβητικούς όσο και τους μη διαβητικούς ασθενείς. Η υπεργλυκαιμία εισαγωγής έχει συσχετιστεί με παθοφυσιολογικά επακόλουθα που μπορεί να οδηγήσουν σε κακή έκβαση σε ασθενείς με AEE, συμπεριλαμβανομένης της υψηλότερης θνητότητας και της δυσμενούς λειτουργικής έκβασης μετά το ΑΕΕ. Σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ που λαμβάνουν θεραπείες επαναιμάτωσης, οι αυξημένες τιμές γλυκόζης κατά την εισαγωγή έχουν επίσης συσχετιστεί με χαμηλότερα ποσοστά επανακαναλοποίησης και υψηλότερη πιθανότητα συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας. Ως εκ τούτου, η κατάλληλη διαχείριση της γλυκόζης στην οξεία φάση αναμενόταν να οδηγήσει σε καλύτερα λειτουργικά αποτελέσματα των ασθενών με ΑΕΕ. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων-ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών στο πεδίο δεν κατέδειξαν σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των ασθενών με οξύ ΑΕΕ στους οποίους χορηγήθηκε εντατική θεραπεία με συνεχή ενδοφλέβια ινσουλίνη σε σύγκριση με την καθιερωμένη φροντίδα. Από την άλλη πλευρά, οι ασθενείς που έλαβαν την εντατική θεραπεία εμφάνισαν σημαντικά περισσότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Η διερεύνηση άλλων επιλογών υπογλυκαιμικής θεραπείας που λαμβάνουν υπόψη τον υπογλυκαιμικό κίνδυνο και τη γλυκαιμική μεταβλητότητα θεωρήθηκε ότι έχει σημαντική αξία. Η γλυκαιμική μεταβλητότητα θεωρείται η τρίτη συνιστώσα της δυσγλυκαιμίας (μαζί με την υπεργλυκαιμία και την υπογλυκαιμία), αλλά η συσχέτισή της με την έκβαση μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο παραμένει μόνο εν μέρει διευκρινισμένη. Μέθοδοι: Διενεργήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και αφηγηματική παρουσίαση των μελετών που περιγράφουν τη διαχείριση της γλυκαιμίας στην οξεία φάση του ΑΕΕ, καθώς και των μελετών που διερευνούν τη συσχέτιση γλυκαιμικής μεταβλητότητας και κλινικής έκβασης μετά το ΑΕΕ.Επιπλέον, έγινε προοπτική μελέτη παρακολούθησης 138 ασθενών με οξύ ΑΕΕ στους οποίους εμφυτεύτηκε συσκευή συνεχούς καταγραφής γλυκόζης για έως 96 ώρες. Δεκατρείς δείκτες γλυκαιμικής μεταβλητότητας υπολογίστηκαν από τα δεδομένα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης. Καταγράφηκαν τα κλινικά αποτελέσματα κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και της περιόδου παρακολούθησης (90 ημέρες). Καταγράφηκαν επίσης τα υπογλυκαιμικά επεισόδια που αποκαλύφθηκαν από συσκευή συνεχούς καταγραφής γλυκόζης, αλλά δεν έγιναν αντιληπτά από τις μετρήσεις με δακτυλική νύξη. Αποτελέσματα: Σύμφωνα με τη συστηματική ανασκόπηση, η διαχείριση της γλυκόζης θα πρέπει να ξεκινά τις πρώτες ώρες από την έναρξη του ΑΕΕ, κατά προτίμηση εντός των πρώτων 12 ωρών. Όσον αφορά τις τιμές γλυκόζης που επιβάλλουν την παρέμβαση και το εύρος στόχου που πρέπει να επιτευχθεί, είναι προτιμότερο να ακολουθούνται τα όρια που προτείνονται από τις διεθνείς συστάσεις, καθώς ο αυστηρότερος γλυκαιμικός έλεγχος δεν συσχετίστηκε με καλύτερη έκβαση, αλλά συνοδεύτηκε από υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμικών συμβάντων. Προτείνεται, επίσης, η διάρκεια της θεραπείας να διαρκεί περισσότερο από 48 ώρες, καθώς η παρουσία επίμονης υπεργλυκαιμίας και η σχέση της με χειρότερη έκβαση είναι καλά τεκμηριωμένες. Επιπλέον, προτείνεται μεγαλύτερη διάρκεια της υπογλυκαιμικής αγωγής μέχρι τις 72 ώρες σε οργανωμένες μονάδες ΑΕΕ, ενώ το χρονικό πλαίσιο των 120 ωρών φαίνεται επίπονο για το νοσηλευτικό προσωπικό, χωρίς να σχετίζεται με καλύτερη κλινική έκβαση. Ένας νέος δυνητικός θεραπευτικός στόχος είναι η γλυκαιμική μεταβλητότητα, η οποία υπολογίζεται από διαδοχικές μετρήσεις γλυκόζης. Δεδομένα υψηλότερης ποιότητας μπορούν να ληφθούν με την εφαρμογή συνεχούς παρακολούθησης της γλυκόζης σε ασθενείς με ΑΕΕ. Μέχρι τώρα, υπάρχουν περιορισμένες μελέτες που έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ της γλυκαιμικής μεταβλητότητας και της κλινικής έκβασης μετά από ΑΕΕ.Η συσκευή συνεχούς καταγραφής γλυκόζης τοποθετήθηκε με επιτυχία σε συνολικά 138 ασθενείς με οξύ ΑΕΕ (μέση ηλικία 64±10 ετών, 61% άνδρες, διάμεση βαθμολογία NIHSS κατά την εισαγωγή: 9, IQR: 3-14) μετά από διάμεση διάρκεια 29 ωρών (IQR: 22-35) από την έναρξη του ΑΕΕ. Τριάντα-έξι (26%) ασθενείς ήταν διαβητικοί. Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 78 ώρες (IQR: 66-92) και παρείχε συνολικά 115.846 μετρήσεις γλυκόζης για ανάλυση. Κανένας δείκτης γλυκαιμικής μεταβλητότητας δε σχετίστηκε με τα κλινικά αποτελέσματα μετά το ΑΕΕ, όταν μελετήθηκε το σύνολο των ασθενών. Ωστόσο, στην υποομάδα ασθενών με ΙΑΕΕ που έλαβαν οξεία θεραπεία επαναιμάτωσης, η μέση τιμή γλυκόζης, όπως αυτή μετρήθηκε με τη συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης, σχετίστηκε ανεξάρτητα με την πιθανότητα άριστης λειτουργικής έκβασης στις 90 ημέρες. Ασυμπτωματικά υπογλυκαιμικά επεισόδια εντοπίστηκαν σε 46 ασθενείς (33%) κατά τη διάρκεια των συνεχών καταγραφών γλυκόζης – κανένα από αυτά δεν είχε εντοπιστεί με μετρήσεις με δακτυλική νύξη. Η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν υψηλότερος στους μη διαβητικούς ασθενείς (34%) από ό,τι στα διαβητικά άτομα (11%, p=0.004). Συμπεράσματα: Η γλυκαιμική μεταβλητότητα υπολογίστηκε κατά τη διάρκεια της συνεχούς καταγραφής γλυκόζης σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ και περιγράφηκε με 13 διαφορετικούς δείκτες. Κανένας δείκτης γλυκαιμικής μεταβλητότητας δεν συσχετίστηκε με την κλινική έκβαση στους 3 μήνες, γεγονός που υποδεικνύει μια πιο βραχυπρόθεσμη επίδραση της γλυκαιμικής μεταβλητότητας στην πρώιμη νευρολογική κατάσταση μετά το ΑΕΕ. Η συνεχής καταγραφή γλυκόζης εντόπισε αρκετά υπογλυκαιμικά επεισόδια στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΑΕΕ, τα οποία είχαν διαφύγει από τις περιοδικές μετρήσεις γλυκόζης αίματος, υπογραμμίζοντας ότι η διαχείριση της γλυκαιμίας στο πλαίσιο του οξέος ΑΕΕ θα πρέπει να βελτιστοποιηθεί περαιτέρω. Επιπλέον, σύμφωνα με τις αναλύσεις σε υποομάδες, αναδείχθηκε ότι η μέση τιμή γλυκόζης κατά τις πρώτες 96 ώρες, όπως αυτή μετρήθηκε με τη μέθοδο της συνεχούς καταγραφής γλυκόζης, σχετίζεται ανεξάρτητα με τη βέλτιστη λειτουργική έκβαση στους 3 μήνες μεταξύ των ασθενών με ΙΑΕΕ που έλαβαν οξείες θεραπείες επανακαναλοποίησης.