Αξιολόγηση του ρόλου της αυτοματοποιημένης αρτηριακής πίεσης ιατρείου (AOBP) ως προγνωστικού παράγοντα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και υπέρταση

Abstract

Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is a global issue of public health. Despite the prevalent use of interventions to delay CKD progression, the prevalence of end-stage kidney disease (ESKD) in many industrialized nations continues to rise. It has been reported that between 85% and 95% of patients with CKD (stages 3–5) experience hypertension. Hypertension is the most significant modifiable risk factor for CKD progression and the primary risk factor for mortality in CKD patients. As a result, appropriate evaluation and management of hypertension to achieve BP targets in patients with CKD can delay the progression of CKD and decrease the elevated risk of cardiovascular (CV) disease. Similarly to the general population, the diagnosis of hypertension among individuals with CKD is based on office blood pressure measurements (OBP) and, in the past few decades, ambulatory blood pressure measurements (ABPM). The last method appears to be more accurate, not only in detecting hypertension but also in predicting the risk of cardiovascular disease, although its high cost limits its widespread application. Automated office blood pressure monitoring (AOBP) has been proposed to enhance the accuracy of office blood pressure (OBP) readings. AOBP simply requires that readings be obtained with a fully automated oscillometric sphygmomanometer that records multiple blood pressure (BP) measurements with the patient sitting alone and in a calm environment. Numerous comparative studies in non-CKD patients have demonstrated that AOBP correlates better than manual OBP with left ventricular mass and microalbuminuria in hypertensive patients and with intima-media thickness of the carotid artery in normotensive volunteers; this correlation is comparable to that of ABPM. In a study of hypertensive patients with CKD, routine OBP readings were substantially higher than AOBP readings, but there was no significant difference between AOBP readings and 24h ABPM in this setting. However, information regarding the prognostic value of AOBP readings in hypertensive patients with CKD is still lacking. Purpose: The primary objective of this PhD thesis is to investigate the role of AOBP as a prognostic factor for CV and renal outcomes in patients with hypertension and CKD stage 3-5 not on dialysis. The secondary objective is to compare the BP values with the three methods of BP measuring, OBP, AOBP and daytime ABPM in the same patient population. Methods: At baseline,140 patients who met the inclusion criteria were recruited and BP measurements with three different methods, OBP, AOBP and ABPM were recorded. The measurements of the BP were carried out in the following order. On the first day in the morning 8.30-10.30, OBP was obtained with the presence of a doctor and then, was placed on the patient the BP Holter device for the ABPM. The next day in the morning the BP Holter device was removed, and the patient was led to a quiet room where the AOBP recordings were carried out without the presence of medical and nursing staff. The patients were prospectively monitored for a median period of 3.4 years. During the follow-up, information on the control of BP, antihypertensive treatment and the occurrence of any CV and renal events was evaluated. The primary outcome of this study was a composite outcome of CV events or doubling of base line serum creatinine or progression to ESKD, whichever occurred first. CV events included fatal or non-fatal CV events: myocardial infarction, diagnosis of coronary heart disease, coronary revascularization, hospitalization for heart failure, stroke and intermittent claudication-interventions for peripheral arterial disease. Results: At baseline, the median age of patients was 65.2 years, 36.4% were diabetics, 21.4% had a history of CV disease, the mean eGFR was 33mL/min/1.73 m2, and the mean of systolic and diastolic OBP, AOBP and daytime ABPM were 151/84 mmHg, 134/77 mmHg and 132/77 mmHg respectively. Using the student’s t-test (paired samples) it emerged that the AOBP measurements were statistically significantly lower than the OBP measurements while they did not show any significant difference with the daytime ABPM. During follow-up, 18 patients experienced a CV event and 37 patients had a renal event. In the univariate Cox regression analysis systolic AOBP readings found to be predictive of the primary outcome (HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.019, 95% CI: 1.003–1.035) while on the contrary, diastolic AOBP did not seem to have any predictive value. However, applying the multivariate model, systolic and diastolic AOBP readings proved to be both prognostic in terms of the composite endpoint (HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.017, 95% CI: 1.002–1.032 and HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.033, 95% CI: 1.009–1.058 respectively). Systolic and diastolic OBP readings could not predict any outcome meanwhile diastolic OBP readings using the adjusted model found to be predictive (HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.026, 95% CI: 1.003-1.049). Regarding the systolic daytime, nighttime and 24hr ABPM, applying the unadjusted model, it seemed to be predictive of occurrence of the composite endpoint (HR for every 1 mmHg increase of BP: 1.024, 95% CI: 1.007-1.040, HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.031, 95% CI: 1.016-1.046 and HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.030, 95% CI: 1.014–1.047 respectively) while on the contrary, diastolic daytime, nighttime and 24hr ABPM did not appear to have any predictive value. However, applying the adjusted model, systolic daytime ABPM was marginally non-predictive while a significant correlation was shown between systolic nighttime and 24hr ABPM with the composite endpoint of the study (HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.024, 95% CI: 1.009-1.039 and HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.022, 95% CI: 1.006-1.039 respectively). Finally, according to the adjusted model, diastolic daytime-nighttime and 24hr ABPM was predictive of the primary endpoint (HR for every 1 mmHg increase in BP: 1.033, 95% CI: 1.004-1.063, HR for each 1 mmHg increase in BP: 1.041, 95% CI: 1.013-1.069 and HR for every 1 mmHg increase of BP: 1.0 42.95% CI: 1.012-1.073 respectively).Conclusions: In the present PhD thesis, it has been attempted to compare three methods of BP measurement (OBP, AOBP, and daytime ABPM) and to investigate the predictive value of AOBP in hypertensive patients with CKD stages 3-5 who were not on dialysis. Systolic and diastolic AOBP measurements were substantially lower than those of OBP but comparable to those of daytime ABPM, according to the study's findings. Analysis of the predictive value of AOBP revealed that elevated systolic and diastolic AOBP measurements were associated with poor CV and renal outcomes. The results above enhance the position of AOBP in clinical practice as a reference method of BP measurement for the evaluation of BP in the clinic in patients with hypertensive CKD stages 3-5 who are not on dialysis. In conclusion, the findings of the present study entirely support the decision of the KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease to recommend AOBP as the optimal method for measuring BP in the clinic.

Εισαγωγή: Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Η συχνότητα εμφάνισης χρόνιας νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ) σε πολλές βιομηχανικές χώρες συνεχίζει να αυξάνεται παρά την ευρεία χρήση παρεμβάσεων για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΝΝ. Η υπέρταση έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται στο 85% έως 95% των ασθενών με ΧΝΝ (στάδια 3–5) και φαίνεται να αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου για θνητότητα σε ασθενείς με ΧΝΝ. Ωστόσο, η υπέρταση είναι ένας από τους σημαντικότερους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη της ΧΝΝ και επομένως, η κατάλληλη αξιολόγηση και διαχείριση της υπέρτασης για την επίτευξη των στόχων της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) σε ασθενείς με ΧΝΝ μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ και να μειώσει τον κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Η διάγνωση της υπέρτασης σε ασθενείς με ΧΝΝ βασίζεται, όπως και στον γενικό πληθυσμό, σε μετρήσεις που λαμβάνονται σε περιβάλλον ιατρείου και τις τελευταίες δεκαετίες στην 24ωρη καταγραφή περιπατητικής αρτηριακής πίεσης. Η τελευταία, φαίνεται να είναι μια πιο αξιόπιστη μέθοδος μέτρησης ΑΠ, όσον άφορα τη διάγνωση της υπέρτασης και την πρόβλεψη του κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, αν και το υψηλό της κόστος δεν επιτρέπει την ευρεία χρήση της. Τα τελευταία 10 χρόνια έχει προταθεί μία νέα μέθοδος μέτρησης ΑΠ, η αυτοματοποιημένη μέτρηση ΑΠ ιατρείου, προκειμένου να βελτιωθεί η ακρίβεια των μετρήσεων της ΑΠ στο περιβάλλον του ιατρείου. Στην αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου οι μετρήσεις πραγματοποιούνται με μία πλήρως αυτοματοποιημένη ταλαντωσιμετρική συσκευή που καταγράφει πολλαπλές μετρήσεις ΑΠ με τον ασθενή να αναπαύεται μόνος του σε ένα ήσυχο μέρος. Πολυάριθμες συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ έχουν δείξει ότι οι μετρήσεις αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου συσχετίζονται καλύτερα από την ΑΠ ιατρείου, με τη μάζα αριστερής κοιλίας και τη λευκωματινουρία σε υπερτασικούς ασθενείς καθώς επίσης και με το πάχος του έσω μέσου χιτώνα των καρωτίδων σε νορμοτασικούς εθελοντές. Επιπλέον, από μία συγχρονική μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς με ΧΝΝ φάνηκε ότι οι μετρήσεις αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου ήταν σημαντικά χαμηλότερες από αυτές της ΑΠ ιατρείου ενώ αντίθετα ήταν παρόμοιες με αυτές της 24ωρης καταγραφής περιπατητικής ΑΠ. Ωστόσο, από τη διεθνή βιβλιογραφία δεν προκύπτουν προς ώρας, δεδομένα σχετικά με την προγνωστική αξία των μετρήσεων της αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου σε υπερτασικούς ασθενείς με ΧΝΝ. Σκοπός: Ο πρωτεύων στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να ερευνήσει τον ρόλο της αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου ως προγνωστικού παράγοντα για καρδιαγγειακή και νεφρική έκβαση σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) και ΧΝΝ σταδίου 3-5 που δεν υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Δευτερεύον στόχος αποτελεί η σύγκριση των τιμών ΑΠ με τις τρεις μεθόδους μέτρησης ΑΠ, ιατρείου, αυτοματοποιημένης ιατρείου και περιπατητική ημέρας στον ίδιο πληθυσμό ασθενών. Μέθοδος: Συνολικά στη μελέτη, συμμετείχαν 140 ασθενείς με ΑΥ και ΧΝΝ οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Σε όλους τους συμμετέχοντες, έγινε λήψη εργαστηριακών εξετάσεων και καταγραφή της ΑΠ με τρεις διαφορετικές μεθόδους, ΑΠ ιατρείου, αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου και 24ωρη περιπατητική ΑΠ. Οι μετρήσεις της ΑΠ διενεργούταν με την εξής σειρά. Την πρώτη ημέρα το πρωί 8.30-10.30 γινόταν η μέτρηση της ΑΠ ιατρείου με την παρουσία ιατρου και εν συνεχεία τοποθετούνταν στον ασθενή η συσκευή του Holter ΑΠ για την 24ωρη καταγραφή της ΑΠ. Την επόμενη ημέρα το πρωί γινόταν αφαίρεση της συσκευής Holter και εν συνεχεία ο ασθενής οδηγούταν σε ένα ήσυχο δωμάτιο όπου πραγματοποιούνταν οι μετρήσεις της αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου χωρίς την παρουσία ιατρονοσηλευτικού προσωπικού. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προοπτικά για μια διάμεση περίοδο 3.4 έτη. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης αξιολογήθηκαν πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο της ΑΠ, την αντιυπερτασική αγωγή και την εμφάνιση τυχόν καρδιαγγειακών και νεφρικών συμβαμάτων. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίσθηκε ως ο συνδυασμός της εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή ο διπλασιασμός της αρχικής κρεατινίνης ορού ή η εξέλιξη σε ΧΝΝΤΣ, όποιο από τα παραπάνω συμβεί πρώτο. Τα καρδιαγγειακά συμβάματα περιλάμβαναν θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο: έμφραγμα του μυοκαρδίου, διάγνωση στεφανιαίας νόσου, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και διαλείπουσα χωλότητα-παρεμβάσεις για περιφερική αρτηριακή νόσο. Αποτελέσματα: Κατά την έναρξη της μελέτης, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 65.2 έτη, 36.4% ήταν διαβητικοί, 21.4% είχε ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, ο μέσος όρος του εκτιμώμενου ΡΣΔ ήταν 33mL/min/1.73 m2 και οι μέσες τιμές συστολικής και διαστολικής ΑΠ ιατρείου, αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου και περιπατητικής ΑΠ ημέρας ήταν 151/84 mmHg, 134/77 mmHg και 132/77 mmHg αντίστοιχα. Από τη διενέργεια του Student΄s t-test για συζευγμένα δείγματα προέκυψε ότι οι μετρήσεις αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες από τις μετρήσεις της ΑΠ ιατρείου ενώ δεν παρουσίασαν κάποια σημαντικη διαφορά με τις μετρήσεις της περιπατητική ΑΠ ημέρας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 18 ασθενείς παρουσίασαν κάποιο καρδιαγγειακό σύμβαμα και 37 ασθενείς κάποιο νεφρικό σύμβαμα. Από την ανάλυση του αναλογικού κινδύνου εφαρμόζοντας αρχικά το μονοπαραγοντικό μοντέλο φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση της αύξησης των τιμών της συστολικής αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου και του σύνθετου καταληκτικού σημείου της μελέτης (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.019, 95% CI: 1.003-1.035) ενώ αντίθετα η αύξηση των τιμών της διαστολικής αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου δεν φάνηκε να έχει κάποια προγνωστική αξία. Ωστόσο, εφαρμόζοντας πολυπαραγοντικό μοντέλο, η συστολική και η διαστολική αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου αποδείχτηκαν αμφότερες προγνωστικές ως προς το σύνθετο καταληκτικό σημείο (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.017, 95% CI: 1.002-1.032 και HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.033, 95% CI: 1.009-1.058 αντίστοιχα). Όσον αφορά την ΑΠ ιατρείου, αφενός μεν, η αύξηση των συστολικών και διαστολικών μετρήσεων δεν ήταν προγνωστικές σύμφωνα με το μονοπαραγοντικό μοντέλο, αφετέρου δε, οι διαστολικές μετρήσεις της ΑΠ ιατρείου φάνηκαν να είναι προγνωστικές όταν εφαρμόσθηκε το πολυπαραγοντικό μοντέλο (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.026, 95% CI: 1.003-1.049). Σχετικά με την αύξηση των τιμών της συστολικής περιπατητικής ΑΠ ημέρας, νύχτας και 24ωρης, εφαρμόζοντας αρχικά το μονοπαραγοντικό μοντέλο, φάνηκε να είναι προγνωστική ως προς την εμφάνιση του σύνθετου καταληκτικού σημείου (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.024, 95% CI: 1.007-1.040, HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.031, 95% CI: 1.016-1.046 και HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.030, 95% CI: 1.014-1.047 αντίστοιχα) ενώ αντίθετα η αύξηση των τιμών της διαστολικής περιπατητικής ημέρας και νύχτας και 24ωρης ΑΠ δεν φάνηκε να έχει κάποια προγνωστική αξία. Ωστόσο, εφαρμόζοντας το πολυπαραγοντικό μοντέλο, η συστολική περιπατητική ΑΠ ημέρας ήταν οριακά μη προγνωστική ενώ ανεδείχθη σημαντική συσχέτιση μεταξύ συστολικής περιπατητικής ΑΠ νύχτας και συστολικής 24ωρης περιπατητικής ΑΠ με το σύνθετο καταληκτικό σημείο της μελέτης (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.024, 95% CI: 1.009 -1.039 και HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.022, 95% CI: 1.006 - 1.039 αντίστοιχα). Τέλος σύμφωνα με το πολυπαραγοντικό μοντέλο, η αύξηση των τιμών ΑΠ της περιπατητική ημέρας-νύχτας και 24ωρης ήταν στατιστικά σημαντικά προγνωστική ως προ το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.033, 95% CI: 1.004-1.063, HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.041, 95% CI: 1.013-1.069 και HR για κάθε 1 mmHg αύξηση της ΑΠ: 1.042, 95% CI: 1.012-1.073 αντίστοιχα). Συμπεράσματα: Στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιχειρήθηκε η σύγκριση τριών μεθόδων μέτρησης ΑΠ (ΑΠ ιατρείου, αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου και περιπατητική ΑΠ ημέρας) καθώς επίσης και η διερεύνηση της προγνωστικής αξίας της αυτοματοποιημένη ΑΠ ιατρείου σε ασθενείς με ΑΥ και ΧΝΝ σταδίου 3-5 εκτός εξωνεφρικής κάθαρσης. Από τα αποτελέσματα της μελέτης προέκυψε ότι οι συστολικές και διαστολικές μετρήσεις της αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου ήταν αφενός μεν, σημαντικά χαμηλότερες συγκριτικά με αυτές της ΑΠ ιατρείου, αφετέρου δε, παρόμοιες με αυτές της περιπατητικής ΑΠ ημέρας. Όσον αφορά την προγνωστική αξία της αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου, τα ευρήματα της μελέτης έδειξαν ότι οι υψηλές τιμές συστολικής και διαστολικής αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου συσχετίστηκαν με χειρότερη καρδιαγγειακή και νεφρική έκβαση σε αυτούς του ασθενείς. Tα παραπάνω αποτελέσματα ισχυροποιούν τη θέση της αυτοματοποιημένης ΑΠ ιατρείου στη κλινική πράξη ως μέθοδος αναφοράς μέτρησης ΑΠ για την αξιολόγηση της ΑΠ στο ιατρείο σε ασθενείς με ΑΥ και ΧΝΝ σταδίου 3-5 εκτός εξωνεφρικής κάθαρσης. Τέλος, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης ενισχύουν την επιλογή των κατευθυντήριων οδηγιών KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease να προτείνουν τη χρήση της αυτοματοποιημένης μέτρησης ΑΠ ιατρείου ως την πιο κατάλληλη μέθοδο μέτρησης ΑΠ εντός ιατρείου.