Investigation of the role of specific IgE and total IgE in patients with atopy, allergy, chronic obstructive pulmonary disease and asthma

Abstract

Introduction: Immunoglobulin E (IgE) plays a central role in allergic responses, and allergic diseases often involve IgE production by plasma cells upon exposure to harmless antigens. Hypersensitivity reactions are exaggerated immune responses to antigens and are classified into Types I-IV. Specific skin diseases exhibit various hypersensitivity reactions. Atopic dermatitis is a Type I response involving IgE-mediated inflammation and skin barrier disruption. Pemphigus vulgaris is a Type II disease characterized by autoantibodies against keratinocyte proteins, leading to blistering. Bullous pemphigoid, another Type II disease, involves autoantibodies against hemidesmosomal proteins, causing blistering and inflammation. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis represent Type IV reactions with severe skin detachment, often drug-induced. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is a Type IV response characterized by widespread rash, visceral organ involvement, eosinophilia, and lymphadenopathy. Contact dermatitis, a common Type IV response, arises from exposure to allergens or irritants, often requiring patch testing for diagnosis. COPD and asthma are among the leading causes of chronic morbidity and mortality throughout the world. Total (tIgE) and allergen-specific IgE (sIgE) levels have been associated with asthma in many previous studies. Recent data support the importance of IgE-sensitization to COPD onset and severity. Sensitization to Staphylococcus aureus enterotoxins A (SEA) and B (SEB) has been associated with asthma severity, exacerbations, and disease control. Aims: This doctoral thesis aimed to investigate the role of hypersensitivity in important diseases of the skin and the lung and to elucidate whether there are differences in serum tIgE and sIgE profile between patients with COPD, asthma, atopy, allergy and controls. These serum biomarkers were further associated with disease pathogenesis, severity, outcome and infectious history in a well characterized group of >400 patients. Materials and Methods: The study comprises two arms. The first arm, includes a case-control study with 76 COPD patients [of whom 16 (21.05%) were atopic], 19 asthma patients and 27 controls and aims to determine the possible association of tIgE and sIgE (exposure factors) with disease incidence (asthma and COPD). To further extend the study, the results that were obtained in the first arm were validated in a second arm including a larger group of COPD patients [N= 343, including 113 (32.94%) patients with atopy and 81 (23.96%) patients with allergy]. Serum samples from patients were analyzed for tIgE and sIgE levels using the ALEX2 Allergy Explorer, an immunoassay test based on ELISA. Additionally, serum specific SEA-IgE and SEB-IgE were measured using the ImmnoCAP assay. Patients were considered atopic when tIgE ≥ 100 kUA/L and allergic when their skin prick test was positive. Results: Although the frequency of SEA and SEB sensitization does not appear higher in COPD patients compared to asthma patients and controls, atopy and allergy are linked to SEA-IgE and SEB-IgE positivity in COPD patients. Asthma, COPD, and control groups showed no significant differences in total IgE levels, but asthmatic patients exhibit higher sIgE concentrations for aeroallergens, seasonal aeroallergens, and food allergens, while controls have higher non-aeroallergen sIgE concentrations. Asthma and COPD patients show distinct sIgE concentration patterns for various allergens. There is an inverse association of atopy with acute exacerbations of COPD (AECOPD), especially in male patients, while allergy has a positive association with AECOPD, particularly in female COPD patients. The etiological type of AECOPD (viral, bacterial, or concomitant) appears unrelated to atopic and allergic profiles. Atopy and allergy also impact lung function and symptom severity in COPD. Certain allergens correlate with worsened FEV1%, while others positively affect FEV1% values. Non-allergic COPD patients display higher lung diffusion capacity, and atopy enhances 6-minute walking test (6MWT) distance and Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (MMRC) scores. Elevated sIgE concentrations for perineal aeroallergens are associated with more severe COPD, and high tIgE levels are linked to greater airflow limitation. Atopy influences the presence of symptoms, such as cough and shortness of breath. Furthermore, allergic COPD patients show lower smoking history, and specific allergens correlate negatively with fractional exhaled nitric oxide (FeNO) levels. Blood eosinophil counts are higher in allergic subjects, while atopy does not significantly associate with eosinophil levels. Infections, including Haemophilus influenzae in sputum, are linked to allergy and atopy. Fungal sensitization associates with specific clinical characteristics, such as lower oxygen saturation during the 6MWT, in older COPD patients. Patients who are both atopic and allergic show elevated sensitization and IgE levels compared to those with either trait alone, without significant differences in demographic or clinical factors. Conclusions: Understanding hypersensitivity reactions and their associated skin diseases is crucial for accurate diagnosis and effective pharmacological treatment of patients. This study sheds light on the intricate relationships between sensitization, clinical parameters, and biomarkers in COPD patients. In other words, determining the allergic and atopic profile of COPD patients can assist clinicians in identifying subgroups with more severe disease, worse lung function, or a poorer prognosis. This information can guide the development of early management strategies and pharmacotherapy.

Εισαγωγή: Η ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στις αλλεργικές αντιδράσεις και οι αλλεργικές ασθένειες συχνά περιλαμβάνουν την παραγωγή IgE από τα πλασματοκύτταρα κατά την έκθεση σε αβλαβή αντιγόνα. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι υπερβολικές ανοσολογικές αντιδράσεις σε αντιγόνα, οι οποίες ταξινομούνται σε Τύπους I-IV. Συγκεκριμένες δερματικές παθήσεις εμφανίζουν διάφορες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η ατοπική δερματίτιδα είναι μια αντίδραση Τύπου Ι που περιλαμβάνει φλεγμονή με τη μεσολάβηση IgE και διαταραχή του δερματικού φραγμού. Η κοινή πέμφιγα είναι μια νόσος Τύπου ΙΙ που χαρακτηρίζεται από αυτοαντισώματα έναντι πρωτεϊνών των κερατινοκυττάρων, που οδηγούν σε πομφόλυγες. Το πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, μια άλλη νόσος Τύπου ΙΙ, περιλαμβάνει αυτοαντισώματα κατά πρωτεϊνών των ημιδεσμοσωματίων, προκαλώντας πομφόλυγες και φλεγμονή. Το Σύνδρομο Stevens-Johnson και η Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση αντιπροσωπεύουν αντιδράσεις Τύπου IV με σοβαρή αποκόλληση του δέρματος, που συχνά προκαλούνται από φάρμακα. Η αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) είναι μια αντίδραση Τύπου IV που χαρακτηρίζεται από εκτεταμένο εξάνθημα, συμμετοχή σπλαχνικών οργάνων, ηωσινοφιλία και λεμφαδενοπάθεια. Η δερματίτιδα εξ επαφής, μια συχνή αντίδραση Τύπου IV, προκύπτει από έκθεση σε αλλεργιογόνα ή ερεθιστικούς παράγοντες. Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και το άσθμα συγκαταλέγονται στις κύριες αιτίες χρόνιας νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο. Τα επίπεδα της ολικής (tIgE) και της ειδικής για διάφορα αλλεργιογόνα IgE (sIgE) έχουν συσχετιστεί με το άσθμα σε πολλές προηγούμενες μελέτες. Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν τη σημασία της IgE-ευαισθητοποίησης στην έναρξη και τη σοβαρότητα της ΧΑΠ. Η ευαισθητοποίηση στις εντεροτοξίνες Α (SEA) και Β (SEB) του Staphylococcus aureus έχει συσχετιστεί με τη σοβαρότητα του άσθματος, τις παροξύνσεις και τον έλεγχο της νόσου. Στόχοι: Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως στόχο τη διερεύνηση της συσχέτισης των tIgE και 300 sIgE (συμπεριλαμβανομένων των SEA-IgE και SEB-IgE) με την παθογένεια, τη σοβαρότητα και την έκβαση της νόσου σε ασθενείς με ΧΑΠ (N=415) και άσθμα (N=19), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ατοπία (Ν=129) και αλλεργία (Ν=81). Διερευνήθηκαν επίσης διαφορές στο προφίλ των tIgE και sIgE ορού μεταξύ των ασθενών και μαρτύρων, και επιπλέον συσχετίστηκε η σοβαρότητα, η έκβαση της νόσου και το λοιμώδες ιστορικό με αυτούς τους βιοδείκτες ορού. Υλικά και μέθοδοι: Το πρώτο σκέλος της μελέτης, περιλαμβάνει 97 ασθενείς [19 ασθενείς με άσθμα και 76 ασθενείς με ΧΑΠ, από τους οποίους 16 (21.05%) είναι ατοπικοί] και 29 μάρτυρες, προκειμένου να προσδιοριστεί η πιθανή επίδραση της tIgE και των sIgE (παράγοντες έκθεσης) στη γνωστή συχνότητα εμφάνισης της νόσου (ΧΑΠ και άσθμα). Για να αυξηθεί ο αντίκτυπος της μελέτης, τα αποτελέσματα που προέκυψαν για τους ασθενείς με ΧΑΠ στο πρώτο σκέλος της μελέτης, επικυρώθηκαν σε μελέτη μεγαλύτερης ομάδας ασθενών με ΧΑΠ (Ν=343), από τους οποίους 113 (32.94%) ήταν ατοπικοί και 81 (23.96%) ήταν αλλεργικοί. Τα δείγματα ορού των ασθενών αναλύθηκαν για τα επίπεδα tIgE και sIgE χρησιμοποιώντας το ALEX2 Allergy Explorer, μια ανοσολογική δοκιμασία που βασίζεται στην ELISA. Επιπλέον, μετρήθηκαν οι ειδικές SEA-IgE και SEB-IgE ορού με τη χρήση της δοκιμασίας ImmnoCAP. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ατοπικοί όταν η tIgE ≥ 100 kUA/L και αλλεργικοί όταν το τεστ αλλεργίας δια νυγμού ήταν θετικό. Αποτελέσματα: Παρόλο που η συχνότητα ευαισθητοποίησης σε SEA και SEB δεν εμφανίζεται υψηλότερη στους ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με τους ασθενείς με άσθμα και τους μάρτυρες, η ατοπία και η αλλεργία συνδέονται με τη θετικότητα των SEA-IgE και SEB-IgE στους ασθενείς με ΧΑΠ.Οι ομάδες άσθματος, ΧΑΠ και μαρτύρων δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στα ολικά επίπεδα IgE, αλλά οι ασθματικοί ασθενείς εμφανίζουν υψηλότερες συγκεντρώσεις sIgE για αεροαλλεργιογόνα, εποχικά αεροαλλεργιογόνα και τροφικά αλλεργιογόνα, ενώ οι μάρτυρες έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις sIgE για μη αεροαλλεργιογόνα. Οι ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ παρουσιάζουν διακριτά πρότυπα συγκέντρωσης sIgE για διάφορα αλλεργιογόνα. Η ατοπία έχει προστατευτική επίδραση σε οξείες παροξύνσεις της ΧΑΠ (AECOPD), ιδίως στους άνδρες ασθενείς, ενώ η αλλεργία έχει αρνητική επίδραση στις AECOPD, ιδίως στις γυναίκες ασθενείς με ΧΑΠ. Ο αιτιολογικός τύπος των AECOPD (ιογενείς, βακτηριακές ή μικτές) δεν φαίνεται να σχετίζεται με το ατοπικό ή το αλλεργικό προφίλ των ασθενών. Η ατοπία και η αλλεργία επηρεάζουν, επίσης, την πνευμονική λειτουργία και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στη ΧΑΠ. Ορισμένα αλλεργιογόνα συσχετίζονται με επιδείνωση του FEV1%, ενώ άλλα επηρεάζουν θετικά τις τιμές του FEV1%. Οι μη αλλεργικοί ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν υψηλότερη ικανότητα διάχυσης των πνευμόνων και η ατοπία ενισχύει την απόσταση που διανύει ο ασθενής κατά το 6-minute walking test (6MWT) καθώς και τις βαθμολογίες στο Modified Medical Research Council Dyspnea Scale (MMRC). Οι αυξημένες συγκεντρώσεις sIgE για τα ετήσια αεροαλλεργιογόνα σχετίζονται με πιο σοβαρή ΧΑΠ και τα υψηλά επίπεδα tIgE συνδέονται με μεγαλύτερο περιορισμό της ροής του αέρα. Η ατοπία επηρεάζει την παρουσία συμπτωμάτων, όπως ο βήχας και η δύσπνοια.Επιπλέον, οι αλλεργικοί ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν καλύτερο ιστορικό καπνίσματος και συγκεκριμένα αλλεργιογόνα συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα FeNO. Ο αριθμός των ηωσινοφίλων στο αίμα είναι υψηλότερος στα αλλεργικά άτομα, ενώ η ατοπία δεν επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα των ηωσινοφίλων. Οι λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένου της παρουσίας του Haemophilus influenzae στα πτύελα, συνδέονται με την αλλεργία και την ατοπία. Η μυκητιασική ευαισθητοποίηση σχετίζεται με συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως ο χαμηλότερος κορεσμός οξυγόνου κατά τη διάρκεια του 6MWT, σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΑΠ. Οι ασθενείς που είναι ατοπικοί αλλά και αλλεργικοί, παρουσιάζουν πιο αυξημένα επίπεδα IgE σε σύγκριση με εκείνους που έχουν μόνο ένα από τα δύο χαρακτηριστικά, χωρίς σημαντικές διαφορές σε δημογραφικούς ή κλινικούς παράγοντες. Συμπεράσματα: Η κατανόηση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και των συναφών δερματικών παθήσεων είναι ζωτικής σημασίας για την ακριβή διάγνωση και την αποτελεσματική φαρμακολογική αντιμετώπιση των ασθενών. Η παρούσα μελέτη ρίχνει φως στις περίπλοκες σχέσεις μεταξύ ευαισθητοποίησης, κλινικών παραμέτρων και βιοδεικτών σε ασθενείς με ΧΑΠ, αλλεργία και ατοπία αναδεικνύοντας τη δυνατότητα των αλλεργιογόνων να βοηθήσουν στον εντοπισμό υποομάδων που θα καθοδηγήσουν τις στρατηγικές διαχείρισης της νόσου καθώς και τη φαρμακοθεραπεία.