Επίδραση των υποδοχέων της ενδοθηλίνης στη συμπαθητική διέγερση και αρρυθμιογένεση κατά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: πειραματική μελέτη

Abstract

An ubiquitous peptide, endothelin-1 (ET-1) is currently under investigation as a modulatory factor of autonomic responses to acute emotional stress. Baseline plasma endothelin levels alter blood pressure responses, but whether they affect autonomic activity and arrhythmogenesis remains unclear. In addition, ET-1 may also have a modulatory role on the autonomic responses of acute myocardial infarction, which often follows an episode of acute emotional stress. In addition, it may be involved on infarct-induced arrhythmogenesis. The importance of this finding after ischemia is also unclear. In this thesis, sympathetic and parasympathetic indices (derived from heart rate variability analysis), rhythm disturbances, voluntary motion and blood pressure were studied after acute emotional stress and after permanent ligation of the left coronary artery. The study was conducted in conscious rats with implantable telemetry transmitters (Holter). Two strains of rats were compared, namely, wild-type and rats deficient for the endothelin receptor ETB, the latter displaying elevated plasma ET-1.As a result of acute emotional stress, no differences in heart rate or blood pressure were evident, but sympathetic responses were blunted in ETB-deficient rats, in contrast to the immediate activation recorded in wild-type rats. Vagal withdrawal was observed in both systems at the onset of stress, but vagal activity was restored in ETB-deficient rats, accompanied by low voluntary motion. Reflecting such distinct autonomic patterns, frequent premature ventricular contractions were recorded in wild-type rats, in contrast to sinus pauses in ETB-deficient rats. It seems that acute emotional stress does not play a role in the outcome of acute myocardial infarction. Nevertheless, endothelin-1 affects arrhythmogenesis after acute myocardial infarction, as in the presence of increased levels in the plasma of rats, the episodes and the total duration of tachycardias are significantly reduced, while episodes of bradyarrhythmias are significantly more frequent than in wild-type rats. The results of this study indicate that chronically elevated plasma ET-1 levels blunt autonomic responses to acute emotional stress and acute myocardial infarction, with subsequent predominance of the parasympathetic nervous system, leading to bradyarrhythmias. These findings provide further insight into the pathophysiology of stress-induced tachyarrhythmias, acute myocardial infarction, and neurocardiogenic syncope.

Ένα πανταχού παρόν πεπτίδιο, η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι επί του παρόντος υπό διερεύνηση ως ρυθμιστικός παράγοντας των αυτόνομων αποκρίσεων στο οξύ συναισθηματικό στρες. Τα βασικά επίπεδα της ενδοθηλίνης στο πλάσμα αλλάζουν τις αποκρίσεις στην πίεση του αίματος, αλλά παραμένει ασαφές εάν επηρεάζουν την αυτόνομη δραστηριότητα και η αρρυθμιογένεση. Επιπλέον, η ΕΤ-1 μπορεί να έχει ρυθμιστική δράση και στις αυτόνομες αποκρίσεις του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, που συχνά ακολουθεί κάποιο περιστατικό οξέος συναισθηματικού στρες, αλλά και στην προκαλούμενη από έμφραγμα αρρυθμιογένεση. Η αξία αυτού του ευρήματος μετά από ισχαιμία είναι επίσης ασαφής. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν συμπαθητικοί και παρασυμπαθητικοί δείκτες (που προέρχονται από ανάλυση μεταβλητότητας καρδιακού ρυθμού), οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, η εκούσια κίνηση και η πίεση του αίματος μετά από οξύ συναισθηματικό στρες και μετά από μόνιμη απολίνωση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Η μελέτη έγινε σε επίμυες που είχαν τις αισθήσεις τους, με εμφυτεύσιμους πομπούς τηλεμετρίας. Συγκρίθηκαν δύο στελέχη επίμυων, συγκεκριμένα, επίμυες άγριου τύπου και με επίμυες με έλλειψη του ETB υποδοχέα της ενδοθηλίνης, με τους τελευταίους να παρουσιάζουν αυξημένη ΕΤ-1 πλάσματος.Ως αποτέλεσμα του οξέος συναισθηματικού στρες, δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές στον καρδιακό ρυθμό ή την πίεση του αίματος, αλλά οι συμπαθητικές αποκρίσεις ήταν μειωμένες σε επίμυες με ανεπάρκεια του ETB, σε αντίθεση με την άμεση ενεργοποίηση που καταγράφηκε στους επίμυες άγριου τύπου. Παρατηρήθηκε απόσυρση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος και στα δύο στελέχη κατά την έναρξη του στρες, αλλά η δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού αποκαταστάθηκε στους επίμυες με έλλειψη του ETB, συνοδευόμενη από χαμηλή εκούσια κίνηση. Αντικατοπτρίζοντας αυτά τα διακριτά αυτόνομα μοτίβα, καταγράφηκαν συχνές έκτακτες κοιλιακές συστολές στους επίμυες άγριου τύπου, σε αντίθεση με τις φλεμβοκομβικές παύσεις που εμφανίζονταν στους επίμυες με έλλειψη ETB. Φαίνεται πως το οξύ συναισθηματικό στρες δεν υπεισέρχεται σαν παράγοντας στην έκβαση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Παρόλα αυτά, η ενδοθηλίνη-1 επηρεάζει την αρρυθμιογένεση μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καθώς παρουσία αυξημένων επιπέδων της στο πλάσμα επίμυων τα επεισόδια και η συνολική διάρκεια των ταχυκαρδιών είναι σημαντικά μειωμένα, ενώ τα επεισόδια βραδυαρρυθμιών είναι σημαντικά πιο συχνά από ότι στους επίμυες αγρίου τύπου. Τα αποτελέσματά, της μελέτης αυτής, υποδεικνύουν ότι τα χρόνια αυξημένα επίπεδα ΕΤ-1 στο πλάσμα μειώνουν τις αυτόνομες αποκρίσεις στο οξύ συναισθηματικό στρες και το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με επακόλουθη κυριαρχία του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, που οδηγεί σε βραδυαρρυθμίες. Τα ευρήματά αυτά παρέχουν περαιτέρω πληροφορίες για την παθοφυσιολογία των ταχυαρρυθμιών που προκαλούνται από το στρες, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου αλλά και τη νευροκαρδιογενή συγκοπή.