Διερεύνηση της επιδημίας ηπατίτιδας C και HIV και αξιολόγηση παρεμβάσεων σε κοορτη χρηστών ενδοφλέβιων ναρκωτικών στην Αθήνα

Abstract

Introduction: The World Health Organization has set the goal of eliminating hepatitis C and HIV infections as public health problems by 2030. People Who Inject Drugs (PWID) are disproportionately affected by HIV and HCV. In Greece, HCV prevalence is high among PWID entering drug treatment programs, while in 2011 an HIV outbreak occurred among PWID in Athens. Consequently, it is important to monitor trends in HIV and HCV transmission to identify risk factors in order to implement targeted interventions. Aim: The aim of this thesis is: 1) To estimate the size of the PWID population in 2013 and 2018-2020 and, based on this estimate, determine the coverage of harm reduction programs and the burden of hepatitis C and HIV in Athens, Greece, 2) To assess trends in sociodemographic characteristics, injecting practices, access to prevention programs and HIV prevalence in 2018–2020 as compared to 2012–2013, 3) To estimate HIV incidence in 2014–2020, following the 2011 outbreak, and identify risk factors for seroconversion, 4) To investigate trends in hepatitis C transmission in 2014–2020 and associated risk factors, and 5) To estimate all-cause mortality and associated risk factors in 2018–2023.MaterialData were used from two interventions targeting PWID in Athens ("ARISTOTLE", 2012–2013, Ν = 3,320 and "ARISTOTLE HCV-HIV", 2018–2020, Ν = 1,634). These programs aimed to recruit adult PWID residing in the Athens Metropolitan Area with a history of intravenous drug use in the past 12 months. Participants were recruited through Respondent-Driven Sampling (RDS). There were 5 RDS rounds in 2012–2013 and two rounds in 2018–2020. PWID could participate in multiple rounds but only once per round. After obtaining written informed consent, an interview was conducted with a structured questionnaire as well as testing for HCV and HIV. The common design of the programs as well as the use of an anonymous code that allowed unique identification of individuals through their multiple participations, made it possible to create a cohort of PWID with longitudinal data available from the interviews and HIV and HCV testing. For the mortality analysis, data on the survival status of participants and the date of death were obtained from the National Hepatitis C Registry. Methods: The population size of PWID was estimated using the capture-recapture method using as data sources the RDS recruitment rounds in each program. For the 2013 estimate, log-linear models were applied using as sources the four RDS rounds conducted that year. The 2018–2019 estimate was derived from the Lincoln-Petersen estimator, using the two available RDS rounds. HIV incidence was estimated based on seroconversions observed during the programs among initially seronegative PWID with multiple participations. Trends in HCV transmission were estimated using three approaches, utilising both longitudinal seroprevalence data in “new” PWID (injecting duration ≤ 2 years) as well as HCV seroconversion data. Crude all-cause mortality was estimated as well as the standardized mortality ratio (SMR). Risk factors were explored using multiple logistic regression and Cox proportional hazards models, depending on the outcome studied. Results: In 2013, the estimated number of PWID who had injected drugs in the past 12 months was 5,510 (95% CI: 4,958 – 6,063), of whom 4,117 (95% CI: 3,728 – 4,507) were active PWID (injecting in the past 30 days). In 2018–2019, the estimated number of PWID with injecting drug use in the past 12 months was 1,590 (95% CI: 2,324 – 2,658), of whom 1,732 (95% CI: 1,625 – 1,840) were active. The prevalence of intravenous drug use in Athens was estimated at 0.222% (95% CI: 0.200 – 0.245) in 2013 and 0.100% (95% CI: 0.094 – 0.107) in 2018–2019. Using the above population size estimates as the denominator, the coverage of syringe distribution programs in Athens was 103 and 141 syringes per PWID annually in 2013 and 2018–2019, respectively (compared to 216 and 164, based on official size estimates).Among PWID repeatedly tested in 2012–2013 and 2018–2020 in Athens (Ν = 681 individuals), HIV prevalence increased from 14.2% to 22.0%, respectively (55% increase, p Regarding HIV incidence, among 699 initially seronegative PWID with multiple participations, 57 seroconversions were observed in 2014–2020. The estimated incidence was 1.94 (95% CI: 1.50 – 2.52) new cases per 100 person-years. The main risk factor for HIV seroconversion was daily injecting (Hazard Ratio [95% CI] compared to those injecting less often: 2.54 [1.50 – 4.31], p = 0.001).There was a decline in the incidence of primary HCV infection over 2012–2020. Anti-HCV prevalence among new injectors decreased by 25.4% in 2018–2020 compared to 2012–2013 (from 53.6% in 2012–2013 to 40.0% in 2018–2020). HCV incidence, based on observed seroconversions among participants with multiple participations, declined by 78.6% (from 64.6 per 100 person-years in 2012–2013 to 13.8 per 100 person-years in 2018–2020). In multivariable analysis, in 2018–2020 PWID had 68% lower risk of HCV seroconversion compared to 2012–2013 (AHR [95% CI]: 0.32 [0.13 – 0.77], p = 0.011) and there was a marginally statistically significant difference between Greek and PWID with other country of origin (AHR [95% CI] for foreigners versus Greek: 2.23 [0.92 – 5.43], p = 0.078).During 2018–2023, crude all-cause mortality was estimated at 3.16 deaths per 100 person-years and showed an increasing trend. After adjustment for age and sex, mortality among PWID was almost 14.1 times higher compared to the general Greek population. Older age, Greek origin, daily injection, homelessness, and HIV infection were independently associated with all-cause mortality. Conclusions: In 2013 and 2018–2019, the estimated number of active PWID was 2.1 and 1.2 times higher compared to official estimates based on drug treatment data. Based on these new estimates, syringe coverage in Athens during these periods was considerably lower than the target of 200-300 syringes per PWID annually. The above highlights the need to include as many data sources as possible when applying the capture-recapture methodology to obtain reliable population size estimates of PWID. HIV incidence in 2014-2020 remained stable, at moderate levels, similar to those achieved in the second half of 2013. Despite the significant decline in anti-HCV prevalence among “new” injectors and in HCV incidence over 2012–2020, the levels of HCV transmission among PWID in Athens remain high. Mortality among PWID in Athens is higher compared to estimates from other PWID studies and the general population of Greece. Given that overdose is a leading cause of death among PWID, preventive programs such as take-home naloxone distribution are warranted. The high levels of HIV and HCV transmission highlight an important public health problem. To achieve the elimination goals in this population, systematic implementation of high coverage harm reduction programs, frequent testing of high-risk PWID - primarily active injectors and PWID injecting daily, not linked to drug treatment programs, homeless - and facilitated access to treatment are required.

Εισαγωγή: Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει θέσει ως στόχο την εξάλειψη της ηπατίτιδας C και HIV λοίμωξης ως προβλήματα δημόσιας υγείας μέχρι το 2030. Ένας πληθυσμός με δυσανάλογο φορτίο στα δύο αυτά νοσήματα είναι οι Άνθρωποι με Χρήση Ενδοφλεβίων Ναρκωτικών (ΑΧΕΝ). Στην Ελλάδα, είναι γνωστό ότι ο επιπολασμός ηπατίτιδας C είναι υψηλός σε ΑΧΕΝ που εισέρχονται σε προγράμματα θεραπείας για τα ναρκωτικά ενώ, το 2011, σημειώθηκε επιδημική έκρηξη HIV σε ΑΧΕΝ στην Αθήνα. Κατά συνέπεια, είναι σημαντικό να επιτηρούνται οι τάσεις στη μετάδοση των δύο νοσημάτων και να αναγνωριστούν οι παράγοντες κινδύνου ώστε να εφαρμόζονται στοχευμένες παρεμβάσεις. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι: 1) Να εκτιμηθεί το μέγεθος του πληθυσμού των ΑΧΕΝ το 2013 και το 2018-2020 και, με βάση αυτή την εκτίμηση, να προσδιοριστεί η κάλυψη των προγραμμάτων μείωσης της βλάβης και το φορτίο ηπατίτιδας C και HIV, 2) Να μελετηθούν οι διαχρονικές τάσεις στα κοινωνικό-δημογραφικά χαρακτηριστικά, τις πρακτικές ενέσιμης χρήσης, την πρόσβαση σε προγράμματα πρόληψης και τον επιπολασμό HIV το 2018–2020 σε σχέση με το 2012–2013, 3) Να εκτιμηθεί η επίπτωση HIV την περίοδο 2014–2020, μετά την επιδημική έκρηξη του 2011, και να προσδιοριστούν οι παράγοντες κινδύνου για ορομετατροπή, 4) Να διερευνηθούν οι τάσεις στη μετάδοση της ηπατίτιδας C την περίοδο 2014–2020 και οι σχετιζόμενοι παράγοντες κινδύνου, και 5) Να εκτιμηθεί η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και οι σχετιζόμενοι παράγοντες κινδύνου κατά την περίοδο 2018–2023. Όλα τα παραπάνω αφορούν τον πληθυσμό των ΑΧΕΝ στην Αθήνα. Υλικό: Χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από τα δύο προγράμματα σε ΑΧΕΝ στην Αθήνα ("ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ", 2012–2013, Ν = 3.320 και "ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ HCV-HIV", 2018–2020, Ν = 1.634). Τα προγράμματα αυτά στόχευαν στην προσέλκυση ΑΧΕΝ που ήταν ενήλικοι, διέμεναν στη Μητροπολιτική περιοχή της Αθήνας και είχαν ιστορικό ενδοφλέβιας χρήσης ναρκωτικών τους τελευταίους 12 μήνες. Η προσέλκυση έγινε με τη μέθοδο της αλυσιδωτής δειγματοληψίας κατευθυνόμενης από τους συμμετέχοντες (Respondent-Driven Sampling, RDS). Πραγματοποιήθηκαν 5 κύκλοι δειγματοληψίας RDS το 2012–2013 και 2 κύκλοι το 2018–2020. Οι ΑΧΕΝ μπορούσαν να συμμετάσχουν σε πολλαπλούς κύκλους αλλά μόνο μία φορά ανά κύκλο. Μετά τη διαδικασία γραπτής ενημερωμένης συγκατάθεσης, ακολουθούσε συνέντευξη με δομημένο ερωτηματολόγιο και εξετάσεις για HCV και HIV. Ο κοινός σχεδιασμός των προγραμμάτων καθώς και η χρήση ανώνυμου κωδικού που επέτρεπε να ταυτοποιούνται μοναδικά άτομα σε πολλαπλές συμμετοχές, κατέστησε δυνατή τη δημιουργία κοορτής ΑΧΕΝ με διαθέσιμα διαχρονικά δεδομένα από τις συνεντεύξεις και τον έλεγχο HIV και HCV. Για την ανάλυση της θνησιμότητας, τα δεδομένα σχετικά με την επιβίωση των συμμετεχόντων και την ημερομηνία θανάτου λήφθηκαν από το Εθνικό Μητρώο Ηπατίτιδας C.ΜέθοδοιΓια την εκτίμηση του μεγέθους του πληθυσμού των ΑΧΕΝ χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος σύλληψης-επανασύλληψης (capture-recapture) με πηγές τους κύκλους RDS σε κάθε πρόγραμμα. Για την εκτίμηση του 2013, χρησιμοποιήθηκαν λογαριθμογραμμικά μοντέλα με πηγές τους τέσσερις κύκλους RDS που εφαρμόστηκαν εκείνο το έτος. Η αντίστοιχη εκτίμηση για την περίοδο 2018–2019 προήλθε από τον εκτιμητή Lincoln-Petersen, χρησιμοποιώντας τους δύο διαθέσιμους κύκλους RDS. H επίπτωση HIV εκτιμήθηκε με βάση τις ορομετατροπές που καταγράφηκαν στη διάρκεια των προγραμμάτων σε αρχικά οροαρνητικούς ΑΧΕΝ με πολλαπλές συμμετοχές. Οι τάσεις στη μετάδοση HCV εκτιμήθηκαν με τρεις προσεγγίσεις, αξιοποιώντας τόσο διαχρονικά δεδομένα επιπολασμού σε "νέους" ΑΧΕΝ (διάρκεια ενέσιμης χρήσης ≤ 2 έτη) όσο και δεδομένα από ορομετατροπές HCV. Εκτιμήθηκε η αδρή θνησιμότητα από όλες τις αιτίες καθώς και το προτυπωμένο πηλίκο θνησιμότητας (SMR). Οι παράγοντες κινδύνου διερευνήθηκαν με τη χρήση λογαριθμιστικής εξάρτησης και μοντέλων αναλογικών κινδύνων Cox, ανάλογα με τη μελετώμενη έκβαση.ΑποτελέσματαΤο 2013, ο εκτιμώμενος αριθμός των ΑΧΕΝ με χρήση τους τελευταίους 12 μήνες ήταν 5.510 (95% ΔΕ: 4.958 – 6.063), από τους οποίους 4.117 (95% ΔΕ: 3.728 – 4.507) ήταν ενεργοί ΑΧΕΝ (ενέσιμη χρήση τις τελευταίες 30 ημέρες). Το 2018–2019, ο εκτιμώμενος αριθμός ΑΧΕΝ με χρήση τους τελευταίους 12 μήνες ήταν 1.590 (95% ΔΕ: 2.324 – 2.658), εκ των οποίων 1.732 (95% ΔΕ: 1.625 – 1.840) ήταν ενεργοί. Ο επιπολασμός της ενδοφλέβιας χρήσης ναρκωτικών ουσιών στην Αθήνα εκτιμήθηκε 0,222% (95% ΔΕ: 0,200 – 0,245) το 2013 και 0,100% (95% ΔΕ: 0,094 – 0,107) το 2018–2019. Χρησιμοποιώντας ως παρονομαστή τις παραπάνω εκτιμήσεις για το μέγεθος πληθυσμού των ενεργών ΑΧΕΝ, η κάλυψη των προγραμμάτων διανομής συρίγγων το 2013 και το 2018–2019 στην Αθήνα ήταν 103 και 141 σύριγγες ανά ΑΧΕΝ ετησίως (έναντι 216 και 164, αντίστοιχα, με βάση τις επίσημες εκτιμήσεις για το μέγεθος του πληθυσμού). Σε ΑΧΕΝ που ελέγχθηκαν τόσο την περίοδο 2012–2013 όσο και το 2018–2020 στην Αθήνα (Ν = 681 άτομα), ο επιπολασμός της HIV λοίμωξης αυξήθηκε από 14,2% σε 22,0%, αντίστοιχα (αύξηση κατά 55%, p Σχετικά με την επίπτωση HIV, σε δείγμα 699 αρχικά οροαρνητικών ΑΧΕΝ με πολλαπλές συμμετοχές, καταγράφηκαν 57 ορομετατροπές την περίοδο 2014–2020. Η εκτιμώμενη επίπτωση ήταν 1,94 (95% ΔΕ: 1,50 – 2,52) νέα περιστατικά ανά 100 ανθρωπο-έτη. Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για HIV ορομετατροπή ήταν η καθημερινή ενδοφλέβια χρήση (Σχετικός Λόγος [95% ΔΕ] σε σύγκριση με εκείνους που έκαναν ενέσιμη χρήση λιγότερο συχνά: 2,54 [1,50 – 4,31], p = 0,001). Παρατηρήθηκε μείωση στην επίπτωση της πρωτογενούς μόλυνσης από HCV κατά την περίοδο 2012–2020. Ο επιπολασμός των anti-HCV θετικών μεταξύ των "νέων" χρηστών μειώθηκε κατά 25,4% την περίοδο 2018–2020 σε σύγκριση με την περίοδο 2012–2013 (από 53,6% το 2012–2013 σε 40,0% το 2018–2020). Η επίπτωση HCV, με βάση δεδομένα από παρατηρούμενες ορομετατροπές μεταξύ συμμετεχόντων με πολλαπλές συμμετοχές, μειώθηκε κατά 78,6% (από 64,6 ανά 100 ανθρωπο-έτη την περίοδο 2012–2013 σε 13,8 ανά100 ανθρωπο-έτη την περίοδο 2018–2020). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, το 2018–2020 οι ΑΧΕΝ είχαν κατά 68% χαμηλότερο κίνδυνο HCV ορομετατροπής σε σύγκριση με το 2012–2013 (ΣΣΚ [95% ΔΕ]: 0,32 [0,13 – 0,77], p = 0,011) και υπήρχε οριακά στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ΑΧΕΝ ελληνικής και αλλοδαπής εθνικότητας (ΣΣK [95% ΔΕ] για αλλοδαπούς ΑΧΕΝ έναντι ελληνικής καταγωγής: 2,23 (0,92 – 5,43), p = 0,078). Την περίοδο 2018–2023, η αδρή θνησιμότητας από όλες τις αιτίες εκτιμήθηκε 3,16 θάνατοι ανά 100 ανθρωπο-έτη και είχε αυξητική τάση. Μετά από προσαρμογή για την ηλικία και φύλο, η θνησιμότητα στους ΑΧΕΝ ήταν σχεδόν 14,1 φορές υψηλότερη από αυτή του γενικού ελληνικού πληθυσμού. Με βάση την ανάλυση των παραγόντων κινδύνου, μεγαλύτερη ηλικία, ελληνική καταγωγή, καθημερινή ενέσιμη χρήση, αστεγία και HIV λοίμωξη συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Συμπεράσματα: Το 2013 και το 2018–2019, ο εκτιμώμενος αριθμός ενεργών ΑΧΕΝ ήταν 2,1 και 1,2 φορές υψηλότερος, σε σχέση με τις επίσημες εκτιμήσεις που προκύπτουν από δεδομένα από προγράμματα θεραπείας για τα ναρκωτικά. Με βάση τις νέες αυτές εκτιμήσεις, η κάλυψη συρίγγων στην Αθήνα τις περιόδους αυτές ήταν αρκετά χαμηλότερη από τον στόχο των 200 – 300 συρίγγων ανά ΑΧΕΝ ετησίως. Τα παραπάνω υπογραμμίζουν την ανάγκη της συμπερίληψης όσο το δυνατόν περισσότερων πηγών στην εφαρμογή της μεθοδολογία σύλληψης-επανασύλληψης για τη λήψη αξιόπιστων εκτιμήσεων για το μέγεθος του πληθυσμού των ΑΧΕΝ. Η επίπτωση του HIV την περίοδο 2014-2020 παρέμεινε σταθερή, σε μέτρια επίπεδα, παρόμοια με αυτά που επιτεύχθηκαν το δεύτερο εξάμηνο του 2013. Παρά τη σημαντική μείωση του επιπολασμού anti-HCV μεταξύ των "νέων" χρηστών καθώς και της επίπτωσης HCV την περίοδο 2012–2020, τα επίπεδα μετάδοσης της ηπατίτιδας C μεταξύ των ΑΧΕΝ στην Αθήνα παραμένουν υψηλά. Η θνησιμότητα των ΑΧΕΝ στην Αθήνα είναι υψηλότερη από αντίστοιχες εκτιμήσεις από άλλες μελέτες σε ΑΧΕΝ καθώς και σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό της Ελλάδας. Δεδομένου ότι, από τη βιβλιογραφία, η υπερδοσολογία είναι μία από τις συχνότερες αιτίες θανάτου μεταξύ των ΑΧΕΝ, είναι απαραίτητα προληπτικά προγράμματα, όπως η διανομή ναλοξόνης (take-home naloxone). Τα υψηλά επίπεδα μετάδοσης της HΙV και της HCV λοίμωξης αναδεικνύουν ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Για την αντιμετώπισή του, απαιτείται συστηματική υλοποίηση προγραμμάτων μείωσης της βλάβης με υψηλή κάλυψη, συχνός έλεγχος για τα νοσήματα αυτά των ΑΧΕΝ υψηλού κινδύνου – κατά κύριο λόγο ΑΧΕΝ με ενεργή χρήση και καθημερινή ενέσιμη χρήση, εκτός θεραπευτικών προγραμμάτων για τα ναρκωτικά, άστεγοι - και διευκόλυνση στην πρόσβαση σε θεραπεία.