Design, optimisation, in vitro and in vivo evaluation of promising once-a-day tablet formulations of the novel antihypertensive drug MT-1207

Abstract

Hypertension is the most common cardiovascular disease characterised by elevated systolic and diastolic blood pressure. Globally, around 1.28 billion adults have hypertension with only about 21 % having it under control. Prevalence depends on a range of different factors. Currently, there are many different drugs that are used to manage hypertension through different mechanisms of action. In recent years, guidelines suggest that hypertension should be treated with a combinatory therapy from its onset, instead of monotherapy, so that many different receptors can be targeted. However, the administration of many different drugs to hypertensive patients (polypharmacy) can in itself impede patient compliance to the treatment, reducing the desired effectiveness of this approach.MT-1207 is a new promising antihypertensive agent that targets multiple different receptors, namely, calcium channels, α1 and serotonin (5-Hydroxytryptamine) 5-HT2A receptors. Its safety and efficacy have been indicated in preclinical animal studies and phase I clinical trials in healthy human subjects. Immediate-release tablets of MT-1207 have been developed and are currently being tested in phase Ib/IIa clinical trials. The aim of the present study was to develop sustained-release tablet formulations of MT-1207 that could be administered as a once-a-day dosing regimen, thereby providing improved patient compliance and better control of the drug plasma levels. Initially, to achieve this, single-layer hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) matrix tablets were prepared and characterised in vitro. Based on the results, an optimised HPMC matrix tablet formulation was selected and was forwarded to a pharmacokinetic study in Beagle dogs.Based on the in vivo study results, further formulation optimisation was carried out by developing non-effervescent gastroretentive bilayer tablets that consisted of a novel gastroretentive layer and an MT-1207-containing layer. As part of the gastroretentive layer optimisation, a factorial experiment was designed and executed to determine the factors affecting the in vitro buoyancy behaviour of the tablets. Based on the factorial experiment results, an optimised gastroretentive layer was designed which was easy to prepare, ensured an immediate floatation of the tablets, and maintained tablet buoyancy over more than 24 hours in fasted state simulated gastric fluid (FaSSGF) pH 1.6, regardless of the drug layer composition. It was also shown that the media pH influenced the total floating time of the tablets. Based on scanning electron microscopy (SEM) imaging and viscosity analysis, a statistically significant difference in the total floating time values of the bilayer tablets over the pH range 1.0 – 6.0 was attributed to pH-dependent degradation of polyethylene oxide (PEO) in acidic conditions at temperatures above 36 °C. With regards to the drug layer, ethylcellulose was incorporated as an additional release retardant. The in vitro release testing demonstrated that the presence of the gastroretentive layer was the main factor that significantly retarded the release of MT-1207 from the bilayer tablets, rather than the amount of ethylcellulose incorporated into the drug layer. Ultimately, two bilayer formulations were developed that provided a complete sustained release of MT-1207 maintained over 24 hours. The non-effervescent gastroretentive bilayer tablet formulations were forwarded to a second pharmacokinetic study in Beagle dogs in fed conditions. The study results demonstrated the potential of those formulations to be used for the once-a-day oral delivery of MT-1207. The bilayer tablet formulations will be the subject of clinical trials.

Η υπέρταση είναι η πιο κοινή καρδιαγγειακή νόσος, που χαρακτηρίζεται από αυξημένη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Παγκοσμίως, περίπου 1,28 δισεκατομμύρια ενήλικες έχουν υπέρταση, με μόλις το 21%, περίπου, να την έχει υπό έλεγχο. Ο επιπολασμός εξαρτάται από μια σειρά διαφορετικών παραγόντων. Επί του παρόντος, υπάρχουν πολλά διαφορετικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση της υπέρτασης μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Τα τελευταία χρόνια, οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν ότι η υπέρταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με συνδυαστική θεραπεία από την έναρξή της, αντί για μονοθεραπεία, ώστε να στοχεύονται πολλοί διαφορετικοί υποδοχείς. Ωστόσο, η χορήγηση πολλών διαφορετικών φαρμάκων σε υπερτασικούς ασθενείς (πολυφαρμακία) μπορεί από μόνη της να εμποδίσει τη συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπεία, μειώνοντας την επιθυμητή αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης. Το MT-1207 είναι ένας νέος, υποσχόμενος αντιυπερτασικός παράγοντας, που στοχεύει πολλούς διαφορετικούς υποδοχείς, συγκεκριμένα, τους διαύλους ασβεστίου, τους υποδοχείς α1 και τους υποδοχείς σεροτονίνης (5-Υδροξυτρυπταμίνη) 5-HT2A. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του έχουν αποδειχθεί σε προκλινικές μελέτες σε ζώα και σε κλινικές μελέτες φάσης Ι σε υγιείς ανθρώπους. Δισκία άμεσης αποδέσμευσης του MT-1207 έχουν αναπτυχθεί και δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες φάσης Ιβ/ΙΙα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ανάπτυξη δισκιομορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης του MT-1207, που θα μπορούσαν να χορηγούνται ως ένα ημερήσιο δοσολογικό σχήμα, παρέχοντας, έτσι, βελτιωμένη συμμόρφωση των ασθενών και καλύτερο έλεγχο των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα. Αρχικά, για να επιτευχθεί αυτό, παρασκευάστηκαν και χαρακτηρίστηκαν in vitro μονοστοιβαδικά δισκία μήτρας υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης (HPMC). Με βάση τα αποτελέσματα, επιλέχθηκε μια βελτιστοποιημένη δισκιομορφή μήτρας HPMC, η οποία προωθήθηκε για φαρμακοκινητική μελέτη σε σκύλους Beagle. Βάσει των αποτελεσμάτων της in vivo μελέτης, πραγματοποιήθηκε περαιτέρω βελτιστοποίηση της μορφής μέσω της ανάπτυξης μη-αναβραζόντων γαστροπαρατεταμένων διστοιβαδικών δισκίων, που αποτελούνταν από μία καινοτόμα γαστροπαρατεταμένη στοιβάδα και μία στοιβάδα που περιείχε MT-1207. Στο πλαίσιο της βελτιστοποίησης της γαστροπαρατεταμένης στοιβάδας, σχεδιάστηκε και εκτελέστηκε ένα παραγοντικό πείραμα για τον προσδιορισμό των παραγόντων που επηρεάζουν τη συμπεριφορά πλευστότητας των δισκίων in vitro. Βάσει των αποτελεσμάτων του παραγοντικού πειράματος, σχεδιάστηκε μία βελτιστοποιημένη γαστροπαρατεταμένη στοιβάδα, η οποία ήταν εύκολη στην παρασκευή, εξασφάλιζε άμεση επίπλευση των δισκίων και διατηρούσε την πλευστότητά τους για περισσότερες από 24 ώρες σε προσομοιωμένο γαστρικό υγρό νηστείας (FaSSGF) με pH 1,6, ανεξαρτήτως της σύνθεσης της στοιβάδας του φαρμάκου. Επίσης, αποδείχθηκε ότι το pH του μέσου επηρέαζε τον συνολικό χρόνο επίπλευσης των δισκίων. Βάσει απεικόνισης με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης (SEM) και ανάλυσης ιξώδους, μία στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές του συνολικού χρόνου επίπλευσης των διστοιβαδικών δισκίων στο εύρος pH 1,0 – 6,0 αποδόθηκε στη διάσπαση του πολυαιθυλενοξειδίου (PEO) εξαρτώμενη από το pH σε όξινες συνθήκες σε θερμοκρασίες πάνω από 36 °C. Όσον αφορά τη στοιβάδα του φαρμάκου, ενσωματώθηκε αιθυλοκυτταρίνη ως επιπλέον επιβραδυντικός παράγοντας αποδέσμευσης. Οι δοκιμές αποδέσμευσης in vitro έδειξαν ότι η παρουσία της γαστροπαρατεταμένης στοιβάδας ήταν ο κύριος παράγοντας που επιβράδυνε σημαντικά την αποδέσμευση του MT-1207 από τα διστοιβαδικά δισκία, αντί για την ποσότητα αιθυλοκυτταρίνης που ενσωματώθηκε στη στοιβάδα του φαρμάκου. Τελικά, αναπτύχθηκαν δύο διστοιβαδικές δισκιομορφές που παρείχαν πλήρη παρατεταμένη αποδέσμευση του MT-1207 για 24 ώρες. Οι μη-αναβράζοντες γαστροπαρατεταμένες διστοιβαδικές δισκιομορφές προωθήθηκαν για μια δεύτερη φαρμακοκινητική μελέτη σε σκύλους Beagle υπό συνθήκες σίτισης. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν τη δυνατότητα αυτών των δισκιομορφών να χρησιμοποιηθούν για τη χορήγηση MT-1207 από το στόμα μία φορά την ημέρα. Οι διστοιβαδικές δισκιομορφές θα αποτελέσουν αντικείμενο κλινικών μελετών.