Σύνθεση και μελέτη βιοδραστικών λιπιδίων

Abstract

In the present thesis, the development of synthetic methodologies for the synthesis of bioactive lipids was achieved. More specifically, the synthesis of fatty acid esters of hydroxy fatty acids (or FAHFAs), compounds presenting anti-diabetic as well as anti-inflammatory and anti-proliferative activity, was carried out. The synthetic method allowed the preparation of different enantiomers and regioisomers, while modifications in the synthetic procedure allowed the production of FAHFA analogs with an amide bond or an aromatic ring. At the same time, a synthesis of chiral saturated and unsaturated hydroxy fatty acids (HFAs) was developed, which were then studied for their anti-proliferative and anti-diabetic activity, showing promising results. To further understand the endogenous synthesis of FAHFAs, it was deemed appropriate to synthesize a deuterated HFA. Furthermore, during the present PhD thesis, alternative synthetic methodologies were developed for the synthesis of FAHFAs both by using cross-coupling in the presence of a second generation Hoveyda-Grubbs catalyst and through a photocatalytic protocol. In addition, a photoinduced coupling reaction between an acid and an amine has been studied, where using a light source, a base and a halogen donor, the synthesis of compounds of both biological and synthetic interest such as protected hydroxamic acids and Weinreb amides was achieved. The discovery and further study of the formation of a charge transfer complex between a base and a halogen donor led to the development of a new photochemical coupling reaction between an acid and an amine for the formation of an amide bond leading to amides and dipeptides.

Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής επετεύχθη η ανάπτυξη συνθετικών μεθοδολογιών με στόχο τη σύνθεση βιοδραστικών λιπιδίων. Πιο συγκεκριμένα, ολοκληρώθηκε η σύνθεση εστέρων λιπαρών οξέων με υδρόξυ λιπαρά οξέα (ή FAHFAs), ενώσεων με αντιδιαβητική αλλά και αντιφλεγμονώδη και αντικαρκινική δράση. Η συνθετική μέθοδος επέτρεψε την παραλαβή διαφορετικών εναντιομερών και τοποϊσομερών, ενώ μικρές αλλαγές στη συνθετική πορεία επέτρεψαν την απομόνωση αναλόγων FAHFAs με αμιδικό δεσμό ή αρωματικό δακτύλιο. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε σύνθεση χειρόμορφων κορεσμένων και ακόρεστων υδρόξυ λιπαρών οξέων (ΗFAs), τα οποία μελετήθηκαν στη συνέχεια για την αντικαρκινική και αντιδιαβητική τους δράση παρουσιάζοντας θετικά αποτελέσματα. Για την περαιτέρω κατανόηση της ενδογενούς σύνθεσης των FAHFAs, σκόπιμη κρίθηκε η σύνθεση ενός δευτεριωμένου HFA. Ακόμα, κατά τη διάρκεια της παρούσας διδακτορικής διατριβής αναπτύχθηκαν εναλλακτικές συνθετικές μεθοδολογίες για την παραλαβή των FAHFAs τόσο με χρήση διασταυρούμενης σύζευξης με χρήση καταλύτη Hoveyda-Grubbs δεύτερης γενιάς αλλά και μέσω φωτοκαταλυτικού πρωτοκόλλου. Επιπροσθέτως, πραγματοποιήθηκε μελέτη φωτοεπαγόμενης αντίδρασης σύζευξης μεταξύ ενός οξέος και μιας αμίνης, όπου με τη χρήση πηγής φωτός, μιας βάσης αλλά και ενός αλογονοδότη, επετεύχθη η σύνθεση ενώσεων τόσο βιολογικού όσο και συνθετικού ενδιαφέροντος, όπως είναι τα προστατευμένα υδροξαμικά οξέα και τα αμίδια Weinreb. Η ανακάλυψη και μελέτη του σχηματισμού ενός συμπλόκου μεταφοράς φορτίου (Charge Transfer Complex) μεταξύ της βάσης και του δότη αλογόνου οδήγησε στην ανάπτυξη μιας νέας φωτοχημικής αντίδρασης σύζευξης μεταξύ ενός οξέος και μιας αμίνης προς τον σχηματισμό αμιδικού δεσμού για την παραλαβή αμιδίων και διπεπτιδίων.