Μελέτη γενετικών βιοδεικτών σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση

Abstract

Introduction: Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system (CNS). Myeloid lineage cells (microglia and macrophages) may participate in the pathogenic mechanisms leading to MS. CD33 rs3865444 is a promoter variant previously associated with Alzheimer’s disease, whose role in MS remains obscure. Adenosine receptor subtype A2a (ADORA2A) and cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) are involved into pathophysiological pathways such as caffeine metabolism and oxidative stress, which are associated with neurodegeneration and neuroinflammation. The aim of the current study was to examine the possible association between the CD33 rs3865444, the ADORA2A rs5760423 and the CYP1A2 rs762551 genetic variants and MS.Methods: We genotyped 1396 patients with MS and 400 healthy controls for the presence of the CD33 rs3865444, the ADORA2A rs5760423 and the CYP1A2 rs762551 variants. The SNPStats software was used to calculate odds ratios (ORs) with the respective 95% confidence intervals (CIs), assuming five genetic models (co-dominant, dominant, recessive, over-dominant, and log-additive), with the G allele as the reference allele, for CD33 rs3865444 and ADORA2A rs5760423, whereas for CYP1A2 rs762551 the reference allele was A. The value of 0.05 was set as the threshold for statistical significance.Results: CD33 rs3865444 was associated with MS risk in the dominant (GG vs. GT + TT; OR (95% C.I.) = 0.79 (0.63–0.99), p = 0.041) and the over-dominant (GG + TT vs. GT; OR (95% C.I.) = 0.77 (0.61–0.97), p = 0.03) modes of inheritance. Given that the GG genotype was more frequent, and the GT genotype was less frequent in MS patients compared to controls the observed difference in MS risk may be stemming from either the GG (as a risk factor) or the GT (as a protective factor) genotype of CD33 rs3865444. Furthermore, the ADORA2A rs5760423 and the CYP1A2 rs762551 variants were not associated with MS risk.Conclusions: Our preliminary results suggest a possible contribution of CD33 rs3865444 to MS. Therefore, larger multiethnic studies should be conducted, investigating the role of CD33 rs3865444 in MS.

Εισαγωγή: Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι μια χρόνια νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Τα κύτταρα της μυελικής σειράς (μικρογλοιακά κύτταρα και μακροφάγα) μπορεί να συμμετέχουν στους παθογενετικούς μηχανισμούς της ΠΣ. Το CD33 rs3865444 είναι μια μετάλλαξη του υποκινητή που έχει συσχετιστεί με τη νόσο Alzheimer, του οποίου ο ρόλος στη ΠΣ παραμένει ασαφής. Ο υποδοχέας της αδενοσίνης A2a (ADORA2A) και το κυτόχρωμα P450 1A2 (CYP1A2) εμπλέκονται σε μονοπάτια όπως το οξειδωτικό στρες και ο μεταβολισμός της καφεΐνης, που σχετίζονται με τη νευροεκφύλιση και τη νευροφλεγμονή. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει την πιθανή συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών του CD33 rs3865444, του ADORA2A rs5760423 και του CYP1A2 rs762551 και της ΠΣ.Μέθοδοι: Συνολικά γονοτυπήθηκαν 1396 ασθενείς με ΠΣ και 400 υγιείς μάρτυρες για την παρουσία των μεταλλάξεων CD33 rs3865444, ADORA2A rs5760423 και CYP1A2 rs762551. Οι λόγοι πιθανοτήτων (ORs) με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CIs), υπολογίστηκαν με το λογισμικό SNPStats, υποθέτοντας πέντε γενετικά μοντέλα (συν-επικρατητικό, επικρατητικό, υπολειπόμενο, υπερεπικρατητικό και log-additive), με το αλληλόμορφο G για το CD33 rs3865444 και ADORA2A rs5760423 ως αλληλόμορφο αναφοράς, και το Α για το CYP1A2 rs762551 ως αλληλόμορφο αναφοράς. Ως όριο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε η τιμή 0,05.Αποτελέσματα: Το CD33 rs3865444 συσχετίστηκε με τον κίνδυνο ΠΣ στον επικρατητικό (GG έναντι GT + TT; OR (95% C.I.) = 0,79 (0,63–0,99), p = 0,041) και τον υπερεπικρατητικό (GG + TT έναντι GT ; Ή (95% C.I.) = 0,77 (0,61–0,97), p = 0,03) τρόπο κληρονομικότητας. Δεδομένου ότι ο γονότυπος GG ήταν πιο συχνός και ο γονότυπος GT ήταν λιγότερο συχνός σε ασθενείς με ΠΣ σε σύγκριση με τους μάρτυρες, η παρατηρούμενη διαφορά στον κίνδυνο ΠΣ μπορεί να προέρχεται είτε από τον γονότυπο GG (ως παράγοντας κινδύνου) είτε από τον GT (ως προστατευτικός παράγοντας) του CD33 rs3865444. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις ADORA2A rs5760423 και CYP1A2 rs762551 δεν συσχετίστηκαν με κίνδυνο ΠΣ.Συμπεράσματα: Τα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα υποδηλώνουν πιθανή εμπλοκή του CD33 rs3865444 στον κίνδυνο της ΠΣ. Ως εκ τούτου, είναι ανάγκη να διεξαχθούν μεγαλύτερες πολυκεντρικές μελέτες, για την περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου του CD33 rs3865444 στην ΠΣ.