Untersuchung über die gefäßsteifigkeit mittels pulswellengeschwindigkeit bei patienten mit rheumatischen erkrankungen im rheumazentrum Rheinland-Pfalz

Abstract

Systemic-inflammatory rheumatic diseases correlate with increased cardiovascular (CV) risk and higher morbidity and mortality rates (1). During the last years, a close associationbetween the occurence of CV events and an increase of aortic stiffness has been shown in multiple studies. Aortic stiffness has been hence described as an independent predictor of CV risk (2). An increase of aortic stiffness has also been observed in various systemic-inflammatory rheumatic diseases (3-5). Pathophysiological reasons for this seem to be inflammation associated effects, such as endothelial dysfunction, acceleration of atherosclerosis, pathologic functions of lipoporoteins, presence of various autoantibodies, abnormal vasospasm and a disruption of the normal process of elastin production/degradation within the artery wall. Peripheral and central arterial stiffness can nowadays be measured by several methods. Among these methods, carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) has the most epidemiological evidence regarding a high predictive value of CV events and this modality is described in the scientific literature as the ‘‘gold standard‘‘ assessment method of aortic stiffness (6). Moreover, cfPWV is a simple, complication-free and inexpensive method for theearly detection of patients under high CV risk (7). In the present work, aortic stiffness of patients with three different systemic-inflammatory rheumatic diseases [systemic sclerosis (SSc), systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA)] has been examined by cfPWV. Moreover, correlations of cfPWV with various patient- and disease associated-parameters, such as inflammation markers, disease specific autoantibodies, secondary organ involvement and traditional CV risk factors, such as diabetes, nicotine use, arterial hypertension and lipid profile have been evaluated. Hereby, it could be shown that patients with SSc and RA had significantly higher cfPWV values in comparison to healthy controls (p<0.001 and p=0.026, respectively). In the SLE subgroup, no statistically significant differences of cfPWV between patients and control subjects was found (p>0.05). A possible reason for that could be the clinical heterogeneity characterising the entity of SLE.In a second step, correlations of aortic stiffness with traditional CV risk factors and disease-associated characteristics were examined. In accordance with the scientific literature, a statistically significant association between cfPWV and age could be shown in both the SSc- and RA-subgroup (p=0.004 and p=0.033, respectively). Moreover, in patients with SSc, cfPWV correlated significantly with arterial hypertension and presence of type II diabetes mellitus. In the same subgroup, patients with arthritis and/or acroosteolyses showed additionally statistically significant lower cfPWV values in comparison to their counterparts without a joint involvement. Nevertheless, statistical control via multivariable linear regression analyses showed that solely diabetes (padj<0.001) and age (padj=0.002) had a significant association with cfPWV in the cohort. No other significant correlations between cfPWV and various SSc-clinical, -laboratory and -medication associated parameters could be found. In the RA subgroup, a statistically significant association between cfPWV and rheumatoid factor (RF) was established (8). However, the relationship did not remain significant after statistically adjusting the results for the effect of age (padj>0.05). A possible reason could be the known positive association between RF and age (older subjects have often higher titers of RF). Interestingly enough, a marginal correlation between cfPWV and the count of tender, rather the count of swollen, joints was found (p=0.055) (8). This could be an indication of a separate, inflammation - independent effect of pain on aortic stiffness/stiffening. Given the fact that at the time of the doctoral thesis no adequate data on this relationship existed, it was suggested that this result should be further examined (8). This examination was indeed performed subsequently by our group in another study which included patients with the known rheumatic chronic pain syndrome fibromyalgia (FM) (9). Here, we showed that included patients with FM had higher cfPWV compared with controls (9).In the SLE-subgroup, no statistically significant correlations between cfPWV and markers of activity or chronicity of the disease were established. The value of this examination in the follow-up assessments of patients with either increased cfPWV-values or past CV-eventsremains however high. In summary, the present work constituted a further step in the validation of an increased aortic stiffness in patients with some of the rheumatic diseases included. Given the fact that cfPWV is a well validated marker of CV risk, these results are of significance. Furthermore, it couldbe shown that traditional CV risk factors, rather than the examined disease associated parameters, were associated with an increased aortic stiffness and thus should be taken into account when treating patients with systemic-inflammatory rheumatic diseases. The measurement of cfPWV seems to be a valuable tool to assist identificantion of rheumatic patients under increased CV risk and thus allow early treatment initiation and ultimately prognosis improvement. Further prospective studies examining the influence of pain and / or immunosuppressive therapy on the vasculature of patients with inflammatory-rheumatic systemic diseases are needed.

Οι συστηματικές φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις συσχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και υψηλότερα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας (1). Τα τελευταία χρόνια, έχει δειχθεί σε πολλές μελέτες μια στενή συσχέτιση ανάμεσα στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων και την αύξηση της αορτικής σκληρότητας. Έτσι, η αορτική σκληρότητα έχει περιγραφεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου (2). Αύξηση αορτικής σκληρότητας έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με διάφορες συστηματικές φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις (3-5). Παθοφυσιολογικά, αυτό μπορεί να εξηγηθεί μέσω των επιπτώσεων της συστηματικής φλεγμονής στο καρδιαγγειακό σύστημα, όπως η δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, η επιτάχυνση της αθηροσκλήρωσης, παθολογικές λιποπρωτεινικές λειτουργίες, η παρουσία διάφορων αυτοαντισωμάτων, παθολογικός αγγειόσπασμος και η διαταραχή της φυσιολογικής διαδικασίας παραγωγής / καταστροφής της ελαστίνης εντός των αρτηριακών τοιχωμάτων. Η σκληρότητα των περιφερικών και κεντρικών αρτηριών μπορεί να μετρηθεί με διάφορες μεθόδους. Ανάμεσά τους, η μέτρηση της ταχύτητας παλμικού κύματος μεταξύ καρωτιδικής και μηριαίας αρτηρίας (carotid-femoral pulse wave velocity; cfPWV) έχει τα περισσότερα επιδημιολογικά όσον αφορά την υψηλή προγνωστική αξία αναφορικά με την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων και αυτή η μέθοδος περιγράφεται στην επιστημονική βιβλιογραφία ως «gold standard» για την αξιολόγηση της αορτικής σκληρότητας (6). Επιπλέον, η cfPWV είναι μια απλή, χωρίς επιπλοκές και οικονομικά προσιτή μέθοδος για την πρώιμη ανίχνευση ασθενών υπό υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (7).Στην παρούσα εργασία, η αορτική σκληρότητα ασθενών με τρεις διαφορετικές συστηματικές φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις [συστηματική σκληροδερμία (ΣΣκ), συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡA)], εξετάστηκε μέσω cfPWV. Επιπλέον, αξιολογήθηκαν οι συσχετίσεις της cfPWV με παράμετρους σχετιζόμενες τόσο με τους ασθενείς όσο και τη νόσο καθαυτή, όπως δείκτες φλεγμονής, νόσο-ειδικά αυτοαντισώματα, δευτερεύουσα συστηματική προσβολή και παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η χρήση νικοτίνης, η αρτηριακή υπέρταση και το λιπιδικό προφίλ των συμμετεχόντων.Στην παρούσα εργασία βρέθηκε ότι ασθενείς με ΣΣκ και ΡΑ είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές cfPWV σε σύγκριση με την υγιή ομάδα ελέγχου (p<0.001 και p=0.026, αντίστοιχα). Στην ομάδα του ΣΕΛ, δε βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές της cfPWV ανάμεσα στους ασθενείς και τους υγιείς μάρτυρες (p>0.05). Ένας πιθανός λόγος για αυτό το εύρημα μπορεί να είναι η υψηλή κλινική ετερογένεια που χαρακτηρίζει την οντότητα του ΣΕΛ. Σε ένα δεύτερο βήμα, εξετάστηκαν οι συσχετίσεις της αορτικής σκληρότητας με παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και επιλεγμένα χαρακτηριστικά των τριών ρευματολογικών νόσων. Βρέθηκε, ότι η cfPWV συσχετιζόταν σημαντικά με την ηλικία των ασθενών στις δύο υποομάδες ΣΣκ και ΡΑ (p=0.004 και p=0.033, αντίστοιχα). Επιπλέον, στους ασθενείς με ΣΣκ, βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με την παρουσία αρτηριακής υπέρτασης και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, στην ίδια υποομάδα, οι ασθενείς με αρθρίτιδα και / ή ακροοστεολύσεις παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές cfPWV σε σύγκριση με τους αντίστοιχους χωρίς αρθρική/οστική συμμετοχή/παθολογία. Ωστόσο, ένας επιπλέον στατιστικός έλεγχος μέσω πολυμεταβλητών γραμμικών αναλύσεων έδειξε ότι μόνο ο σακχαρώδης διαβήτης (padj<0.001) και η ηλικία (padj=0.002) συσχετίζονταν σημαντικά με την cfPWV. Καμία άλλη σημαντική συσχέτιση μεταξύ της cfPWV και διαφόρων παραμέτρων σχετιζόμενων με τη ΣΣκ (κλινικών, εργαστηριακών και φαρμακευτικών) δε βρέθηκε.Στην υποομάδα της ΡΑ, βρέθηκε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της cfPWV και του ρευματοειδούς παράγοντα (RF) (8). Ωστόσο, η σχέση δεν διατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μετά την στατιστική προσαρμογή των αποτελεσμάτων για τον παράγοντα της ηλικίας (padj>0.05). Ένας πιθανός λόγος γι’αυτό μπορεί να είναι η γνωστή θετική συσχέτιση μεταξύ του RF και της ηλικίας (συχνά οι ηλικιωμένοι έχουν υψηλότερες τιμές του RF). Ενδιαφέρον παρουσίασε επίσης η τάση συσχέτισης μεταξύ της cfPWV και του αριθμού των ευαίσθητων (παρά του αριθμού των διογκωμένων) αρθρώσεων (p=0.055) (8). Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ένδειξη μιας ξεχωριστής, ανεξάρτητης από τη φλεγμονή, επίδρασης του πόνου στην αορτική σκληρότητα. Δεδομένου ότι κατά την περίοδο της διεξαγωγής της διδακτορικής διατριβής δεν υπήρχαν επαρκή δεδομένα για μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ πόνου και αρτηριακής σκληρότητας, προτάθηκε ότι το αποτέλεσμα αυτό θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω (8). Αυτή η εξέταση πραγματοποιήθηκε όντως στην πορεία από την ομάδα μας σε μια άλλη μελέτη «ασθενών-μαρτύρων» που εστίασε σε ασθενείς με το γνωστό σύνδρομο χρόνιου πόνου, ινομυαλγία (9). Εκεί δείξαμε ότι οι εξεταζόμενοι ασθενείς με ινομυαλγία είχαν υψηλότερη cfPWV σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (9). Στην υποομάδα του ΣΕΛ, δε διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις ανάμεσα στην cfPWV και τους δείκτες φλεγμονώδους δραστηριότητας ή χρονιότητας της νόσου. Ωστόσο, η αξία αυτής της εξέτασης στις επαναληπτικές (διαχρονικές) αξιολογήσεις των ασθενών με αυξημένες τιμές cfPWV ή παρελθόντα καρδιαγγειακά συμβάματα παραμένει σημαντική. Συνολικά, η παρούσα εργασία αποτελεί ένα ακόμα βήμα στην επικύρωση της παρουσίας αυξημένης αορτικής σκληρότητας σε ασθενείς με ορισμένες από τις συστηματικές φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις που εξετάστηκαν. Δεδομένου ότι η cfPWV είναι ένας καλά επικυρωμένος δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου, αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να χαρακτηριστούν ως σημαντικά. Επιπλέον, δείχτηκε ότι η αυξημένη αορτική σκληρότητα συσχετιζόταν κυρίως με παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και όχι με νόσο-συσχετιζόμενες ανοσολογικές παραμέτρους. Ως εκ τούτου, οι παραδοσιακοί καρδιαγγειακοί παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αντιμετώπιση ασθενών με συστηματικές φλεγμονώδεις ρευματικές νόσους. Η μέτρηση της cfPWV φαίνεται να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την αναγνώριση ρευματολογικών ασθενών οι οποίοι βρίσκονται υπό αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και, συνεπώς, μπορεί να επιτρέπει την έγκαιρη έναρξη της θεραπευτικής αγωγής και,τελικά, τη βελτίωση της συνολικής πρόγνωσης. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω προοπτικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση του πόνου και / ή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στο αγγειακό σύστημα των ασθενών με φλεγμονώδεις ρευματικές συστηματικές παθήσεις.