Μελέτη ανοσολογικών μηχανισμών στην παθογένεια διάμεσων νοσημάτων του πνεύμονα

Abstract

Background: Lung cancer is prevalent in IPF, however there is still a lack of large databases. Given the prevalence of lung cancer in IPF and the paradigm of nintedanib repositioning, investigation of cancer-related pathways might have fruitful implications for patients with IPF. Aim/Methods: We aimed to create a registry for patients with IPF and lung cancer in Europe. Subsequently, we aimed to investigate cancer-related pathways in IPF. In particular, we investigated 1) the potential of SHP2 as anti-fibrotic mediator in vitro and 2) whether mediastinal lymphadenopathy in human and experimental lung fibrosis reflects specific immunologic activation and thus we focused on the expression of PD-1/PD-L1.Results: We identified 324 patients with lung cancer among 3178 patients with IPF (prevalence=10.2%). By the end of the 10 year-period following IPF diagnosis, 26.6% of alive patients with IPF had been diagnosed with lung cancer. Patients with IPF and lung cancer experienced increased risk of all-cause mortality than IPF patients without lung cancer [HR: 1.51, (95% CI: 1.22 to 1.86), p<0.0001]. Patients with IPF and lung cancer that received antifibrotics presented with decreased all cause-mortality compared to those who did not receive antifibrotics [HR: 0.61, (95% CI: 0.42 to 0.87), p=0.006]. In the adjusted model, a significantly lower proportion of surgically treated patients with IPF and otherwise technically operable lung cancer experienced all-cause mortality compared to non-surgically treated patients [HR: 0.30 (95% CI: 0.11 to 0.86), p=0.02].Primary mouse lung fibroblasts derived from mice carrying a conditional knockin mutation (D61G/+), rendering SHP2 catalytic domain constitutively active, had reduced proliferation (1.6-fold, p<0.05), migration (2-fold, p<0.05), as well as reduced responsiveness of TGFB-1 induced fibroblasts to myofibroblasts differentiation, compared to wild-type ones. An increased median PD-1% expression in lymphocytes derived from mediastinal lymph nodes of patients with IPF compared to lung cancer was observed. Tracheobronchial lymph nodes isolated on day 14 from bleomycin-treated mice exhibited increased size and higher PD-1 mRNA levels compared to saline-treated animals. Pembrolizumab blunted bleomycin-induced lung fibrosis, as indicated by reduction in Ashcroft score and improvement in respiratory mechanics. Conclusion: Lung cancer exerts a dramatic impact on patients with IPF. Investigation of cancer-related pathways in pulmonary fibrosis yielded fruitful results, given thatSHP2 attenuated fibrotic responses and PD-1 inhibition might be a novel therapeutic target in IPF.

Εισαγωγή: O καρκίνος πνεύμονα φαίνεται να είναι συχνός σε ασθενείς με IPF, ωστόσο επί του παρόντος εκλείπουν από τη βιβλιογραφία μεγάλες βάσεις δεδομένων. Επιπρόσθετα, με βάση την υψηλή επίπτωση του καρκίνου στην IPF αλλά και με βάση το παράδειγμα repositioning του nintedanib, μελέτη ανοσολογικών μηχανισμών σχετικών με τον καρκίνο στην IPF μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα. Σκοπός: Να δημιουργήσουμε μία βάση δεδομένων για ασθενείς με IPF και καρκίνο πνεύμονα. Να μελετήσουμε προ-καρκινικά μονοπάτια στην IPF και συγκεκριμένα, 1) το ρόλο της SHP2 και 2) αν η λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου στην IPF αντικατοπτρίζει συγκεκριμένη ανοσολογική απόκριση και ειδικά αν παρατηρείται έκφραση των PD-1/PD-L1. Αποτελέσματα: Ταυτοποιήσαμε 324 ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα μεταξύ 3178 ασθενών με IPF (10.2%). Δέκα έτη μετά τη διάγνωση της IPF, το 26.6% των εν ζωή ασθενών είχε καρκίνο πνεύμονα. Οι ασθενείς με IPF και καρκίνο πνεύμονα είχαν αυξημένο κίνδυνο θνητότητας σε σχέση με τους ασθενείς με IPF [HR: 1.51, (95% CI: 1.22 ως 1.86), p<0.0001]. Ασθενείς με IPF και καρκίνο πνεύμονα που έλαβαν αντι-ινωτική αγωγή [HR: 0.61, (95% CI: 0.42 ως 0.87), p=0.006] ή υπεβλήθησαν σε χειρουργική εξαίρεση του όγκου [πολυπαραγοντική ανάλυση-HR: 0.30 (95% CI: 0.11 ως 0.86), p=0.02] είχαν καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με όσους δεν υπεβλήθησαν στην αντίστοιχη θεραπευτική αντιμετώπιση.Πνευμονικοί ινοβλάστες ποντικιών που έφεραν την D61G/+, η οποία καθιστά την SHP2 ενεργή, είχαν μειωμένο πολλαπλασιασμό (1.6-fold, p<0.05), μειωμένη μετανάστευση (2-fold, p<0.05) και επαγόμενη από τον TGFB-1 διαφοροποίηση σε μυοϊνοβλάστες σε σχέση με πνευμονικούς ινοβλάστες από wild-type ποντίκια.Αυξημένη % έκφραση του PD-1 παρατηρήθηκε στα λεμφοκύτταρα μεσοθωρακικών λεμφαδένων ασθενών με IPF συγκριτικά με την έκφραση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Υποτροπιδικοί λεμφαδένες ποντικιών που έλαβαν μπλεομυκίνη, είχαν αυξημένο μέγεθος και αυξημένη έκφραση PD-1 την ημέρα 14 σε σχέση τους λεμφαδένες ποντικιών που έλαβαν ορό. Το pembrolizumab εμφάνισε αντι-ινωτικές ιδιότητες με βάση το Ashcroft score και τη μηχανική της αναπνοής. Συμπέρασμα: Ο καρκίνος πνεύμονα είναι συχνός σε ασθενείς με IPF και έχει αρνητικό αντίκτυπο ως προς τη ζωή τους. Η μελέτη προκαρκινικών μονοπατιών στην IPF μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά ευρήματα. Η SHP2 και η αναστολή του PD-1 είχαν αντι-ινωτικές ιδιότητες και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης.