Παράγοντες που σχετίζονται με την εξάλειψη του αποικισμού Gram-αρνητικών μικροβίων ανθεκτικών στις καρβαπενέμες σε παιδιά και νεογνά

Abstract

Introduction: Prolonged administration of carbapenems may convert human intestinal tract to a reservoir of resistant bacteria. Although there are a few studies from adults on the rate of spontaneous decolonization and the factors associated with later decolonization, there is a paucity of data in children. However, findings of adult studies may not apply for pediatric patients. Aim: To investigate the phenomenon of spontaneous carbapenem-resistant Gram-negative bacterial (CRGNB) decolonization in neonates and children in terms of: a) risk factors associated with later decolonization b) rate of spontaneous decolonization, c) development of CRGNB- infection between CRGNB-colonized and factors associated with the development of infection, d) laboratory documentation (PCR versus conventional cultures). Method: This was a prospective study, conducted at Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece. Patients, aged 1 day to 16 years old, hospitalized in the hospital during 2018-2019 and found to be CRGNB-colonized, were included in the study. Rectal swab cultures were taken from all the patients, weekly for as long as they were hospitalized and monthly after discharged, for twelve months. Microbiological eradication defined the presence of at least three consecutive negative rectal swab cultures, spaced at least one week apart. Demographics, clinical characteristics, medication and the use of medical devices were recorded and possible risk factors for prolonged colonization were investigated. The duration of colonization from the first positive culture to microbiological eradication were also recorded, including the development of CRGNB-infection. Patients with a positive rectal culture after three consecutive negative cultures were screened also with PCR analysis for the carbapenemases KPC-1, VIM-1, OXA-48 and NDM-1. Results: One-hundred thirty patients (median age, 1.3 months; Q1-Q3, 0.8-6.9 months) were studied including 66 neonates (median age, 12.6 days; Q1-Q3: 4-17.5 days). Risk factors for later clearance were immunosuppression (HR: 0.52, 95%CI:0.31-0.87), carbapenems (HR: 0.52, 95%CI:0.30-0.91), proton-pump inhibitors (PPIs) (HR: 0.39, 95%CI:0.24-0.64) and their duration of use, duration of hospitalization (HR: 0.90, 95%CI:0.81-0.92, per 10d), number of re-admissions (HR: 0.90, 95%CI:0.86-0.96), abdominal surgery (HR: 0.33, 95%CI:0.17-0.65), urinary catheter (HR: 0.42, 95%CI:0.24-0.76) and duration of steroid administration (HR: 0.86, 95%CI:0.84-0.88, per 10d). Among patients >30 days old, 51.6% and among neonates, 91% achieved decolonization within 6 months. By 12th month, 89% of >30 days and 100% of neonates were decolonized. Forty-four (33.9%) patients developed CRGNB-infection(s). Duration of colonization more than6 months (odds ratio [OR]: 7.75; 95% confidence interval [CI]:2.10–28.58), duration of broad-spectrum antibiotic use (OR: 1.22; 95%CI:1.11–1.34) and parenteral nutrition (OR: 4.53; 95%CI:1.14–17.94) were associated with the development of CRGNB infection. Two patients (1.5%) were found by polymerase chain reaction colonized after 3 negative cultures. Conclusion: Carbapenems, PPIs, steroids, immunodeficiency, duration of hospitalization, number of re-admissions and abdominal surgery are associated with prolonged colonization among CRGNB- colonized children, therefore efforts should be made to eliminate these factors in colonized children to accelerate decolonization. Furthermore, spontaneous decolonization occurs in almost all CRGNB-colonized children within 12 months. Neonates tend to achieve decolonization earlier. A sizable percent of colonized patients may develop CRGNB-infections, thus monitoring of colonized patients and contact precautions must be meticulously followed.

Εισαγωγή: Η παρατεταμένη χορήγηση καρβαπενεμών μπορεί να μετατρέψει το έντερο σε δεξαμενή ανθεκτικών βακτηρίων. Υπάρχουν μελέτες ενηλίκων σχετικά με τον ρυθμό εξάλειψης του αποικισμού των βακτηρίων αυτών και τους παράγοντες που δυσχεραίνουν την εξάλειψη του, ωστόσο υπάρχουν ελλιπή δεδομένα στα παιδιά, και τα ευρήματα των ενηλίκων ενδέχεται να διαφοροποιούνται στους παιδιατρικούς ασθενείς. Σκοπός: Η κατανόηση της αυτόματης εξάλειψης του αποικισμού Gram-αρνητικών ανθεκτικών στις καρβαπενέμες (CRGNB) στα νεογνά και στα παιδιά όσον αφορά: α) τους παράγοντες που σχετίζονται με παρατεταμένο CRGNB-αποικισμό, β) το ρυθμός της αυτόματης εξάλειψης του CRGNB-αποικισμού, γ) την συσχέτιση τουCRGNB-αποικισμού με την εκδήλωση CRGNB-λοίμωξης, δ) τη σύγκριση της PCR έναντι τριών καλλιεργειών. Μεθοδολογία: Πρόκειται για προοπτική μελέτη κοόρτης που διεξήχθη στο Ιπποκράτειο νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη. Νοσηλευόμενοι κατά την περίοδο 2018-2019, 1 ημέρας-16 ετών, CRGNB-αποικισμένοι συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Λαμβάνονταν καλλιέργειες ορθικού επιχρίσματος εβδομαδιαία για όσο νοσηλεύονταν οι ασθενείς και μηνιαία μετά το εξιτήριο, για δώδεκα μήνες. Μικροβιολογική εξάλειψη ορίστηκε η παρουσία τουλάχιστον τριών συνεχόμενα αρνητικών καλλιεργειών ορθικού επιχρίσματος, οι οποίες απείχαν μεταξύ τους τουλάχιστον μια εβδομάδα. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών, τα κλινικά χαρακτηριστικά τους, τυχόν φαρμακευτική αγωγή που λάμβαναν και η χρήση ξένων σωμάτων. Διερευνήθηκαν οι παράγοντες που παρατείναν τον αποικισμό. Καταγράφηκε η διάρκεια του αποικισμού και η ανάπτυξη CRGNB-λοίμωξης και υπολογίστηκε το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξαν CRGNB-λοίμωξη και οι παράγοντες που συσχετίστηκαν με την εμφάνιση λοίμωξης. Στους ασθενείς που εμφανίζονταν θετική καλλιέργεια ορθικού επιχρίσματος μετά από τουλάχιστον τρεις συνεχόμενα αρνητικές, διενεργούνταν επιπλέον PCR ανάλυση για τις καρβαπενεμάσες KPC-2, VIM-2, OXA-48 και NDM-1. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 130 ασθενείς (διάμεση ηλικία:1,3 μήνες, τεταρτημόρια Q1-Q3:0,8-6,9 μήνες). Από αυτούς τους ασθενείς, 66 ήταν νεογνά (διάμεση ηλικία:12.6 ημέρες, Q1-Q3:4-17,5 ημέρες). Παράγοντες που παρατείναν τον αποικισμό ήταν η υποκείμενη ανοσοανεπάρκεια (Hazard ratio [HR]:0.52, 95%CI:0.31-0.87), η χρήση καρβαπενεμών (HR:0,52, 95%CI:0,30-0,91), αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs) (HR:0,39, 95%CI:0,24-0,64) και η διάρκεια τους, η διάρκεια νοσηλείας (HR:0,90, 95%CI:0,81-0,92, ανά 10 ημέρες), ο αριθμός επαναλαμβανόμενων νοσηλειών (HR:0,90, 95%CI:0,86-0,96), η χειρουργική επέμβαση κοιλιακής χώρας (HR:0,33, 95%CI:0,17-0,65), η χρήση ουροκαθετήρα (HR:0,42, 95%CI:0,24-0,76) και η διάρκεια χρήσης στεροειδών (HR: 0,86, 95%CI: 0,84-0,88, ανά 10 ημέρες). Στο 51,6% των >30ημερών και το 91% των νεογνών επιτεύχθηκε εξάλειψη του αποικισμού, εντός 6 μηνών, και στο 89% των >30 ημερών και το 100% των νεογνών εντός 12 μηνών. Λοίμωξη ανέπτυξαν 42 (33,9%) ασθενείς. Η παράταση του αποικισμού πάνω από 6 μήνες (odds ratio [OR]:7,75, 95%CI:2,10–28,58), η διάρκεια χορήγησης αντιβιοτικών ευρέως φάσματος (OR:1,22, 95% CI:1,11–1.34) και η παρεντερική διατροφή (OR:4,53, 95% CI: 1,14–17,94) συσχετίστηκαν με την ανάπτυξη CRGNB-λοίμωξης. Δύο ασθενείς (1,5%) είχαν θετική PCR μετά από 3 συνεχόμενα αρνητικές καλλιέργειες. Συμπέρασμα: Οι καρβαπενέμες, τα PPIs, τα στεροειδή, ο ουροκαθετήρας, η ανοσοανεπάρκεια, η διάρκεια νοσηλείας, ο αριθμός των επαναλαμβανόμενων νοσηλειών, και η χειρουργική επέμβαση κοιλιακής χώρας παρατείναν τον αποικισμό σε CRGNB-αποικισμένα παιδιά. Η αυτόματη εξάλειψη του CRGNB-αποικισμού επιτεύχθηκε στην πλειοψηφία των παιδιών εντός 12 μηνών και τα νεογνά το πέτυχαν νωρίτερα από τα παιδιά. Ένα μεγάλο ποσοστό αποικισμένων ασθενών μπορεί να αναπτύξει CRGNB-λοιμώξεις, επομένως οι αποικισμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και τα μέτρα προστασίας να τηρούνται σχολαστικά.