Development and evaluation of innovative catalytic systems in organic chemistry

Abstract

The remarkable properties of transition metals can be enhanced and tuned by appropriately designed ancillary ligands, such as phosphines and N-heterocyclic carbenes (NHCs), and this was a key discovery for the immense success of transition metal catalysis. The potential of NHCs as ancillary ligands has been thoroughly explored and undoubtedly, their most successful and well-known applications are in ruthenium-catalyzed olefin metathesis and palladium-catalyzed cross-coupling reactions, although their complexes with other transition metals have also been rapidly gaining popularity as efficient catalysts in an ever-growing multitude of organic transformations. In this thesis, the primary focus is on Au(I) catalysis, and, more specifically, on the development of sustainable and simple synthetic routes to Au(I)-NHC (pre-)catalysts and demonstrating their use in catalysis-relevant organometallic synthesis, mechanistic investigations into catalytic cycles, as well as the design of innovative catalytic systems for the synthesis of small organic molecules. Throughout this thesis, synthetic access to catalytically relevant species, an underappreciated aspect of catalysis, is highlighted. This concept encompasses the installation of NHC ligands on Au(I), and also the derivatization of the resulting [AuCl(NHC)] complexes with the purpose of also exploiting the anionic ligand. The identity of the anionic ligand dictates the applications of such complexes, ranging from catalysis/mechanistic studies and photonic applications to biological applications. In Chapter 1, a general introduction regarding the synthetic methods towards Au(I)-NHC complexes is provided. The variety of methods for Au(I)-NHC bond formation is presented, and the development of the “weak base route” as the most versatile such method, is also described. Additionally, the definition of “golden synthons” is given, and the most historically important golden synthons of relevance to catalysis are presented. In Chapter 2, our contribution to the establishment and mechanistic foundations of the weak base route is presented. Experimental and theoretical studies on the metallation of azolium salts lead to the proposal of a concerted metalation-deprotonation (CMD)-like mechanism, in which the intermediacy of metallate complexes appears to be relevant. This sheds light on the mechanistic principals behind the ability of weak bases to generate metal-NHC bonds. Additionally, the application of the weak base route on large-scale synthesis of [AuCl(NHC)] complexes is thoroughly described. In Chapter 3, the development of a simple and sustainable route to Au(I)-Aryl complexes is described. These catalysis-relevant complexes are accessed using base-assisted transmetallation of aryl-boron reagents in desirable solvents. This route leads to an unprecedented variety of such complexes under mild conditions. One selected complex is synthesized on a multigram scale and utilized as a new golden synthon, providing access to catalytically active gold species, among others. Furthermore, the use of Au(I)-Aryls for C-H auration of terminal alkynes is presented and compared to the analogous reaction between terminal alkynes and the dinuclear derivatives of Au(I)-Aryls, leading to important insights into dual gold catalysis. Finally, the application of Au(I)-Aryls in dual gold catalysis is demonstrated. In Chapter 4, the development of a sustainable route to Carbene-Metal-Amide (CMA) complexes of Au, Ag and Cu, is presented. This N-H metallation route provides access to various CMAs with applications in photochemistry and (photo)catalysis. Additionally, it provides a simple entryway into the application of CMAs in dual coinage metal catalysis, leading to efficient systems for alkyne hydrophenoxylation and hydrocarboxylation. In Chapter 5, the synthesis of CMAs is further improved, focusing on the elimination of toxic organic solvents from the synthetic procedure. Additionally, an application of biorelevant, carboline-based CMAs beyond photochemistry and catalysis is shown, as they are screened as potential anticancer agents. In Chapter 6, the complexes from the previous chapters are used as pre-catalysts in the hydrofluorination of alkynes with aqueous HF. The development of this innovative catalytic system led to unprecedented mechanistic insights regarding the effects of water and strong hydrogen bonds on gold catalysis. A new catalytic cycle for alkyne hydrofluorination is proposed, based on this unique system. In Chapter 7, the development of catalytic systems which require no pre-functionalization or activation of [AuCl(L)] (L = ancillary ligand) complexes is described. Despite its inert character, the Au-Cl bond, which is ubiquitous in the most widely available gold complexes, can participate in hydrogen bonding. This feature provides a handle for activation, and we herein exploit the exceptional H-bonding ability of hexafluoroisopropanol (HFIP), to achieve this goal. The development of gold-catalyzed cycloisomerizations in HFIP provides a simple tool for the construction and functionalization of diverse organic molecules, while mechanistic investigations provide clear evidence for the hydrogen bonding interaction which permits catalysis. In conclusion, this thesis demonstrates the importance of understanding and simplifying organometallic synthesis in gold chemistry, as well as implementing innovative designs in catalysis. The cutting-edge synthetic methods that were developed have already had an impact on the field of gold chemistry, while the use of various complexes as (pre-)catalysts, synthons, and tools for mechanistic studies as shown in catalytic systems developed herein, is expected to have a continuous impact on the field of gold catalysis in organic synthesis, be it in academia or in industry.

Οι αξιοσημείωτες ιδιότητες των μετάλλων μετάπτωσης μπορούν να ενισχυθούν και να ελεγχθούν με κατάλληλα σχεδιασμένους υποκαταστάτες, όπως οι φωσφίνες και τα Ν-ετεροκυκλικά καρβένια (NHCs), και αυτή ήταν μια βασική ανακάλυψη για την σημαντική επιτυχία της κατάλυσης με μέταλλα μεταπτώσεως. Η δυναμική των NHCs ως προς τις ιδιότητές τους ως υπακαταστάτες έχει διερευνηθεί διεξοδικά. Αναμφίβολα, οι πιο επιτυχημένες και ευρέως γνωστές εφαρμογές τους είναι στη μετάθεση ολεφινών με καταλύτες βασισμένους σε ρουθήνιο και στις αντιδράσεις διασταυρούμενης σύζευξης που καταλύονται από σύμπλοκα παλλαδίου, αν και τα σύμπλοκά τους με άλλα μέταλλα μετάπτωσης έχουν επίσης ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως αποτελεσματικοί καταλύτες σε ένα συνεχώς αυξανόμενο πλήθος οργανικών μετασχηματισμών. Σε αυτήν τη διατριβή, η κύρια εστίαση είναι στην κατάλυση με Au(I) και πιο συγκεκριμένα στην ανάπτυξη βιώσιμων και απλών συνθετικών οδών προς τους (προ-)καταλύτες τύπου Au(I)-NHC και στην επίδειξη της χρήσης τους σε οργανομεταλλική σύνθεση σχετική με την κατάλυση, μηχανιστικές μελέτες σε καταλυτικούς κύκλους και στον σχεδιασμό καινοτόμων καταλυτικών συστημάτων για τη σύνθεση χρήσιμων οργανικών μορίων. Σε όλο το εύρος της διατριβής, τονίζεται η σημασία που έχει η συνθετική πρόσβαση σε καταλυτικά σύμπλοκα, μία υποεκτιμημένη πτυχή της κατάλυσης. Αυτή η πτυχή συμπεριλαμβάνει την εγκατάσταση των NHCs σε κέντρα Au(I) και επίσης την παραγωγοποίηση των συμπλόκων [AuCl(NHC)] που προκύπτουν, με σκοπό την εκμετάλλευση του ανιοντικού υποκαταστάτη. Η ταυτότητα του ανιοντικού υποκαταστάτη υπαγορεύει τις εφαρμογές τέτοιων συμπλόκων, που κυμαίνονται από κατάλυση/μηχανιστικές μελέτες και φωτοχημικές εφαρμογές έως βιολογικές εφαρμογές. Στο Κεφάλαιο 1, παρέχεται μια γενική εισαγωγή σχετικά με τις συνθετικές μεθόδους προς τα σύμπλοκα Au(I)-NHC. Παρουσιάζεται η ποικιλία των μεθόδων για το σχηματισμό δεσμών Au(I)-NHC και περιγράφεται επίσης η ανάπτυξη της «μεθόδου ασθενούς βάσης» που αποτελεί την πιο ευέλικτη σχετική μέθοδο. Επιπλέον, δίνεται ο ορισμός των «χρυσών συνθόνων» και παρουσιάζονται τα πιο ιστορικά σημαντικά σύμπλοκα αυτού του τύπου που σχετίζονται με την κατάλυση. Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται η συμβολή μας στην καθιέρωση και τη μηχανιστική κατανόηση της μεθόδου ασθενούς βάσης. Πειραματικές και θεωρητικές μελέτες για τη μεταλλείωση των αλάτων αζολίου οδηγούν στην πρόταση ενός μηχανισμού που μοιάζει με συντονισμένη μεταλλείωση-αποπρωτονίωση (CMD), στον οποίο η ενδιάμεση ένωση που αποτελείται από ένα ανιόν με κέντρο το μέταλλο και το κατιόν αζολίου, φαίνεται να είναι σημαντική. Αυτή η μελέτη ρίχνει φως στις μηχανιστικές αρχές που σχετίζονται με την ικανότητα των ασθενών βάσεων να δημιουργούν δεσμούς μετάλλου-NHC. Επιπλέον, περιγράφεται διεξοδικά η εφαρμογή της μεθόδου ασθενούς βάσης σε σύνθεση μεγάλης κλίμακας των συμπλόκων τύπου [AuCl(NHC)]. Στο Κεφάλαιο 3, περιγράφεται η ανάπτυξη μιας απλής και βιώσιμης μεθόδου για σύνθεση οργανομεταλλικών συμπλόκων άρυλο-χρυσού (Au(I)-Aryl). Αυτά τα σύμπλοκα, που σχετίζονται με την κατάλυση, προσεγγίζονται χρησιμοποιώντας την αντίδραση τρανσμεταλλείωσης υποβοηθούμενης από βάση, με αντιδραστήρια αρυλοβορονικών οξέων (και αντίστοιχων εστέρων) σε αειφόρους διαλύτες. Αυτή η μεθοδος οδηγεί σε μια άνευ προηγουμένου ποικιλία τέτοιων συμπλόκων υπό ήπιες συνθήκες. Ένα επιλεγμένο σύμπλοκο συντίθεται σε κλίμακα πολλών γραμμαρίων και χρησιμοποιείται ως μία νέα «χρυσή συνθόνη», παρέχοντας πρόσβαση σε καταλυτικά ενεργά σύμπλοκα χρυσού, μεταξύ άλλων. Επιπλέον, παρουσιάζεται η χρήση των Au(I)-Aryls για την μεταλλείωση C-H δεσμών τελικών αλκυνίων και συγκρίνεται με την ανάλογη αντίδραση μεταξύ των τελικών αλκυνίων και των διπυρηνικών παραγώγων των Au(I)-Aryls, οδηγώντας σε σημαντικές πληροφορίες που αφορούν τη διμεταλλική κατάλυση με χρυσό. Τέλος, αναδεικνύεται η εφαρμογή των Au(I)-Aryls στη διμεταλλική κατάλυση με χρυσό. Στο Κεφάλαιο 4, παρουσιάζεται η ανάπτυξη μιας βιώσιμης συνθετικής μεθόδου προς τα σύμπλοκα τύπου Carbene-Metal-Amide (CMA) με μέταλλα όπως Au, Ag και Cu. Αυτή η μέθοδος μεταλλείωσης N-H δεσμών παρέχει πρόσβαση σε διάφορα CMAs με εφαρμογές στην φωτοχημεία και στην (φωτο)κατάλυση. Επιπλέον, παρέχει μια απλή οδό για την εφαρμογή των CMAs στην διμεταλλική κατάλυση με μέταλλα όπως Au, Ag και Cu, οδηγώντας σε αποτελεσματικά συστήματα υδροφαινοξυλίωσης και υδροκαρβοξυλίωσης αλκυνίων. Στο Κεφάλαιο 5, η σύνθεση των CMAs βελτιώνεται περαιτέρω, εστιάζοντας στην εξάλειψη των τοξικών οργανικών διαλυτών από τη συνθετική διαδικασία. Επιπλέον, παρουσιάζεται μια εφαρμογή βιοδραστικών CMAs με βάση την β-καρβολίνη πέρα από τη φωτοχημεία και την κατάλυση, καθώς εξετάζονται ως πιθανοί αντικαρκινικοί παράγοντες. Στο Κεφάλαιο 6, τα σύμπλοκα από τα προηγούμενα κεφάλαια χρησιμοποιούνται ως προ-καταλύτες στην υδροφθορίωση αλκυνίων με υδροφθορικό οξύ. Η ανάπτυξη αυτού του καινοτόμου καταλυτικού συστήματος οδήγησε σε σημαντικές μηχανιστικές πληροφορίες σχετικά με την επίδραση του νερού και των ισχυρών δεσμών υδρογόνου στην κατάλυση χρυσού. Ένας νέος καταλυτικός κύκλος για υδροφθορίωση αλκυνίων προτείνεται με βάση αυτό το μοναδικό σύστημα. Στο Κεφάλαιο 7, περιγράφεται η ανάπτυξη καταλυτικών συστημάτων που δεν απαιτούν παραγωγοποίηση ή ενεργοποίηση συμπλόκων τύπου [AuCl(L)] (L = βοηθητικός υποκαταστάτης). Παρά τον αδρανή του χαρακτήρα, ο δεσμός Au-Cl, ο οποίος είναι πανταχού παρόν στα πιο ευρέως διαθέσιμα σύμπλοκα χρυσού, μπορεί να συμμετέχει σε δεσμούς υδρογόνου. Αυτό το χαρακτηριστικό παρέχει δυνατότητα ενεργοποίησης και σε αυτό το κεφάλαιο εκμεταλλευόμαστε την εξαιρετική ικανότητα δότη δεσμού υδρογόννου της εξαφθοροϊσοπροπανόλης (HFIP) για την επίτευξη αυτού του στόχου. Η ανάπτυξη κυκλοϊσομεριώσεων καταλυόμενων από χρυσό σε HFIP, παρέχει ένα απλό εργαλείο για την κατασκευή και την παραγωγοποίηση διαφόρων οργανικών μορίων, ενώ οι μηχανιστικές μελέτες που πραγματοποιούνται, παρέχουν σαφή στοιχεία για την αλληλεπίδραση τύπου δεσμού υδρογόνου που επιτρέπει την κατάλυση.Εν κατακλείδι, η παρούσα διατριβή αναδεικνύει τη σημασία της κατανόησης και της απλοποίησης της οργανομεταλλικής σύνθεσης στη χημεία του χρυσού, καθώς και της εφαρμογής καινοτόμων σχεδιασμών στην ομογενή κατάλυση. Οι συνθετικές μέθοδοι που αναπτύχθηκαν έχουν ήδη αντίκτυπο στον τομέα της χημείας του χρυσού, ενώ η χρήση διαφόρων συμπλόκων ως (προ-)καταλυτών, συνθόνων και εργαλείων για μηχανιστικές μελέτες, όπως φαίνεται στα καταλυτικά συστήματα που αναπτύχθηκαν στην παρούσα εργασία, αναμένεται να έχει διαρκή αντίκτυπο στον τομέα της κατάλυσης χρυσού στην οργανική σύνθεση, τόσο σε επίπεδο ακαδημαϊκής έρευνας όσο και στη βιομηχανία.