Εύρος κατανομής ερυθρών αιμοσφαιρίων (RDW) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη: ο ρόλος των αναστολέων των συμμεταφορέων γλυκόζης-νατρίου (SGLT-2i)

Abstract

Diabetes mellitus is one of the most important risk factors for developing heart failure and vice versa. A new class of antidiabetic drugs that has been associated with favorable cardiovascular outcomes in patients with diabetes mellitus and heart failure is the Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i). Although we do not know the exact mechanisms through which they exert their beneficial effects in these patients, recent studies indicate that one of the main mechanisms is the stimulation of hematopoiesis through an early increase in endogenous erythropoietin production resulting in an increase in hematocrit. Red blood cell distribution range (RDW) is a simple CBC parameter that reflects the heterogeneity of red blood cell size known as anisocytosis. Erythropoietin is a hormone that has been associated with pathophysiological pathways of increased RDW values. The purpose of the present mechanistic study was to examine the effect of SGLT2i administration on erythrocyte size (RDW) in patients with heart failure and diabetes mellitus. For this reason, a prospective single-center study was conducted in which 110 patients with heart failure and diabetes mellitus were included. Patients were randomly divided into two groups with a ratio of 1:1 namely those who were started on dapagliflozin 10 mg daily in addition to their existing antidiabetic treatment and those who were not made any modification of their antidiabetic treatment (control group). Inclusion criteria for patients in the study were to be over 18 years of age, to have individual reminder of type 2 diabetes mellitus and heart failure with at least one hospitalization in the last six months due to deregulation of heart failure. Patient evaluation included clinical assessment, laboratory blood tests and echocardiographic study and was performed at baseline, six and twelve months. Data were modeled using linear mixed models with the RDW index as the dependent variable. In order to find factors independently associated with prognosis, multiple logistic regression analysis was performed with 1-year mortality or readmission for heart failure as the dependent variable. In the SGLT2i (dapagliflozin) group, an increase in RDW values was observed at both six and twelve months (p<0.001 for the entire comparison period), whereas there was no significant change in the control group. Increasing RDW values were positively correlated with erythropoietin values, while there was a negative correlation with ferritin and folic acid values (p < 0.005 for all). Baseline RDW values were statistically significantly associated with 1-year mortality or rehospitalization for HF after adjustment for group type (SGLT2i vs control group), age, sex, smoking, and body mass index during the initial assessment. In conclusion RDW values increased over time in patients with heart failure and diabetes mellitus in patients treated with SGLT2i (dapagliflozin). This increase in RDW values in these patients may be due to the induction of the hematopoietic process by dapagliflozin. Finally, initial RDW values were independently associated with outcome in patients with heart failure and diabetes mellitus.

Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας και το αντίστροφο. Μια νέα κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων η οποία έχει συσχετιστεί με ευνοϊκά καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια είναι οι αναστολείς επαναπρόσληψης γλυκόζης νατρίου 2 (SGLT2i). Αν και δεν γνωρίζουμε τους ακριβείς μηχανισμούς μέσω των οποίων ασκούν τις ευνοϊκές τους δράσεις στους ασθενείς αυτούς πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι ένας από τους κύριους μηχανισμούς είναι η διέγερση της αιμοποίησης μέσω μιας πρώιμης αύξησης της ενδογενούς παραγωγής ερυθροποιητίνης που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του αιματοκρίτη. Το εύρος κατανομής των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RDW) είναι μια απλή παράμετρος της απλής γενικής εξέτασης αίματος που αντανακλά την ετερογένεια του μεγέθους των ερυθρών αιμοσφαιρίων που είναι γνωστή με τον όρο ανισοκυττάρωση. Η ερυθροποιητίνη είναι μια ορμόνη η οποία έχει συσχετιστεί με τα παθοφυσιολογικά μονοπάτια της αύξησης των τιμών του RDW. Ο σκοπός της παρούσας μηχανιστικής μελέτης ήταν να εξετάσει την επίδραση της χορήγησης των SGLT2i όσον αφορά το μέγεθος των ερυθροκυττάρων (RDW) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη. Για τον λόγο αυτό διενεργήθηκε μια προοπτική μονοκεντρική μελέτη στην οποία εντάχθηκαν 110 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες με αναλογία 1:1 και συγκεκριμένα σε αυτούς που έγινε έναρξη νταπαγλιφλοζίνης 10 mg την ημέρα επιπλέον της υπάρχουσας αντιδιαβητικής τους αγωγής και σε αυτούς που δεν έγινε καμία τροποποίηση της αντιδιαβητικής τους αγωγής (ομάδα ελέγχου). Τα κριτήρια ένταξης των ασθενών στην μελέτη ήταν να είναι ηλικίας άνω των 18 ετών, να έχουν ατομικό αναμνηστικό σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιακής ανεπάρκειας με τουλάχιστον μία νοσηλεία τους τελευταίους έξι μήνες λόγω απορρύθμισης της καρδιακής ανεπάρκειας. Η αξιολόγηση των ασθενών περιελάμβανε κλινική αξιολόγηση, εργαστηριακές εξετάσεις αίματος και υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη και πραγματοποιήθηκε στην αρχή (baseline), στους έξι και στους δώδεκα μήνες. Τα δεδομένα προτυποποίηθηκαν χρησιμοποιώντας μικτά γραμμικά μοντέλα με εξαρτημένη μεταβλητή τον δείκτη RDW. Προκειμένου να βρεθούν παράγοντες που σχετίζονται ανεξάρτητα με την πρόγνωση, πραγματοποιήθηκε ανάλυση πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης με την ενός έτους θνητότητα ή την επανεισαγωγή για καρδιακή ανεπάρκεια ως εξαρτημένη μεταβλητή. Στην ομάδα που έλαβε SGLT2i (νταπαγλιφλοζίνη) παρατηρήθηκε μια αύξηση στις τιμές του RDW τόσο στους έξι όσο και στους δώδεκα μήνες (p<0,001 για όλο το χρονικό διάστημα σύγκρισης), ενώ αντίθετα δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στην ομάδα ελέγχου. Η αύξηση των τιμών του RDW συσχετίστηκε θετικά με τις τιμές της ερυθροποιητίνης, ενώ υπήρξε αρνητική συσχέτιση με τις τιμές της φερριτίνης και του φυλικού οξέος (p < 0.005 για όλα). Οι αρχικές τιμές (baseline) του RDW συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά με την ενός έτους θνητότητα ή την επανανοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια μετά την αναπροσαρμογή για τον τύπο της ομάδας (SGLT2i vs ομάδα ελέγχου), την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και τον δείκτη μάζας σώματος κατά την αρχική αξιολόγηση. Συμπερασματικά οι τιμές του RDW αυξήθηκαν με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη στους ασθενείς που έλαβαν SGLT2i (νταπαγλιφλοζίνη). Η αύξηση αυτή των τιμών του RDW στους ασθενείς αυτούς πιθανά μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή της διαδικασίας της αιμοποίησης από την νταπαγλιφλοζίνη. Τέλος οι αρχικές τιμές του RDW συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την έκβαση στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη.