Mechanistic studies of gold-catalyzed reactions between aromatic nitrogen heterocycles and alkynes using density functional theory calculations

Abstract

In this thesis we studied the mechanism of series of gold catalyzed reactions with the use of DFT (Density Functional Theory) computations.We studied the gold(I) catalyzed reaction of 1) [4+2] addition reaction of 1,3-diynes with pyrrole and indole rings leading to substituted indoles and carbazoles, respectively 2) [3+2] addition reaction of alkynes onto anthranils that furnishes 7-acylindoles and 3) [3+2] reaction between anthranil, 1,2,4-oxadiazole or 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole and an ynamide, PhC≡C-N(Ts)Me that produces regioselectively 2-amino-3-phenyl-7-acyl indoles, N-acyl-5-aminoimidazoles or N-alkyl-4-aminoimidazoles, respectively.For the reaction 1, pathways are found to be significantly more complex than we had anticipated. In the case of carbazoles formation, one competitive route involves the generation of an unexpected spirane intermediate evolving via a 1,2-alkenyl migration. Τhe current study also serves to highlight the importance of fundamental steps that are often disregarded as kinetically irrelevant, such as the protodeauration of reaction intermediates.For the reactions 2 and 3, the observed regioselectivity seems to be connected to the irreversible formation of a key α-imino gold carbene intermediate, common to all reaction profiles, through the initial regioselective nucleophilic attack of the anthranil N atom onto the alkyne fragment. A subsequent and steep energy drop furnishes the key α-imino gold carbene.In the case of 1,2,4-oxadiazoles or 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles are found, instead of the formation of a five-member ring from the α-imino gold carbene, one competitive route involves the formation of intermediates consisting of a four-member ring condensed with a three-member ring which after a metathesis and ring expansion led to the imidazole ring.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιχειρείται η μελέτη του μηχανισμού αντιδράσεων καταλυόμενων από καταλύτες χρυσού με τη χρήση υπολογισμών DFT (Θεωρίας Πυκνότητας Συναρτησιοειδούς).Mελετήσαμε τις καταλυόμενες από χρυσό (Ι) αντιδράσεις 1) [4+2] προσθήκης των 1,3-διινίων με δακτυλίους πυρολίου και ινδολίου που οδηγούν σε υποκατεστημένα ινδόλια και καρβαζόλια αντίστοιχα 2) την [3+2] προσθήκη αλκινίων στο ανθρανύλιο που οδηγούν στον σχηματισμό 7-ακυλο-ινδολίων και 3) την [3+2] προσθήκη των ανθρανυλίων, των 1,2,4-οξαδιαζολίων ή των 4,5-διυδρο-1,2,4-οξαδιαζολίων και του ιναμιδίου PhC≡C-N(Ts)Me, που παράγει τόπο-εκλεκτικά 2-αμινο-3-φαίνυλο-7-ακυλο ινδόλια, Ν-ακυλο-5-αμινο-ιμιδαζόλια ή Ν-άλκυλο-4-αμινο-ιμιδαζόλια, αντίστοιχα.Στην αντίδραση 1, τα μονοπάτια της αντίδρασης βρέθηκαν περισσότερο περίπλοκα από ότι είχαμε υποθέσει. Στην περίπτωση του σχηματισμού των καρβαζολίων, ένα ανταγωνιστικό μονοπάτι περιλαμβάνει τον σχηματισμό ενός απρόσμενου σπειρανικού ενδιαμέσου που προχωρά μέσω μετάθεσης 1,2-αλκινίου. Η παρούσα μελέτη εξυπηρετεί στο να δώσει έμφαση στη σημασία που έχουν τα στοιχειώδη βήματα ενός μηχανισμού, που συχνά παραβλέπονται ως άσχετα με την κινητική, όπως η απόσπαση πρωτονίου/κατιόντος χρυσού από τα ενδιάμεσα τα αντίδρασης.Στις αντιδράσεις 2 και 3 η παρατηρούμενη τόπο- εκλεκτικότητα φαίνεται να συνδέεται με τον μη αντιστρεπτό σχηματισμό του κομβικής σημασίας ενδιαμέσου α-ιμινο-χρυσού καρβενίου, μέσω της αρχικής τόπο- εκλεκτικής πυρηνόφιλης προσβολής του ατόμου του Ν του ανθρανυλίου στο τμήμα του αλκινίου. Η ακόλουθη απότομη πτώση της ενέργειας σχηματίζει το κομβικής σημασίας καρβένιο του α-ιμινο-χρυσού.Στην περίπτωση του 1,2,4-οξαδιαζόλιου ή του 4,5- διύδρο-1,2,4-οξαδιαζόλιο, αντί για το σχηματισμό ενός πενταμελούς δακτυλίου από το καρβένιο του α-ιμινο-χρυσού, βρέθηκε ένα ανταγωνιστικό μονοπάτι που περιλαμβάνει τον σχηματισμό ενδιαμέσων αποτελούμενων από ένα τετραμελή δακτύλιο συμπυκνωμένο με έναν τριμελή, το οποίο μετά από μετάθεση και διάνοιξη του δακτυλίου οδήγησε στον ιμιδαζολικό δακτύλιο.