Συσχέτιση φαινότυπου με γονότυπο σε μονογονιδιακές μορφές νόσου Πάρκινσον στον ελλαδικό χώρο

Abstract

STUDY OBJECTIVES:The objective of this study was to correlate the phenotype - whether it concerns the clinical characteristics or some biological or other markers - with the genotype in the most common monogenic forms of Parkinson's disease (PD) in Greece.Specifically:1) We wanted to determine whether in patients with PD carrying the GBA mutation (GBA-PD) in the Greek population there are distinct features in their motor and non-motor symptoms and whether these match with the findings of the previous reported literature.2)To assess striatal dopaminergic denervation in a cohort of PD patients carrying the p.A53T SNCA mutation (A53T-PD).3) To assess non-motor symptoms in a cohort of PD patients carrying the p.A53T SNCA mutation (A53T-PD).4) Τo assess whether REM Sleep Behavior Disorder (RBD) and other sleep abnormalities occur in carriers of the p.A53T SNCA mutation, using both subjective and objective measures.5) To evaluate whether there is a dysfunction of the autonomic nervous system (ANS), mainly concerning the cardiovascular system, in patients with genetic forms of PD in Greece.6)To evaluate the non-motor characteristics of asymptomatic carriers of the p. A53T SNCA mutation (A53T-AC).METHODS:We conducted 6 parallel studies to test the spectrum of the disease as widely as possible and to avoid burdening each patient with too many tests:1) To study the characteristics of GBA-PD in Greece, we compared with questionnaires and scales the phenotypic characteristics of 35 GBA-PD with those of 35 genetically unidentified PD patients (GU-PD) in the Greek population matched for age, sex and disease duration.2) To assess dopaminergic striatal denervation in A53T-PD we compared findings from 11 A53T-PD who underwent 123I-FP-CIT SPECT imaging in basal ganglia with those of 33 age-, sex-, and disease duration–matched PD patients. Neuropsychological assessments were also performed in both groups.3) The non-motor symptoms of A53T-PD (the presence of hyposmia, neuropsychiatric and dysautonomic symptoms as well as sleep disturbances) were assessed with questionnaires and scales in 18 A53T-PD and compared with those of 18 typical PD patients (t-PD) weighted for age, sex and disease duration.4) To study sleep disturbances in A53T we have assessed 15 p.A53T carriers [10 manifesting Parkinson’s Disease (PD-A53T) and 5 asymptomatic carriers] with simultaneous Video-PSG (polysomnography) recording, the Epworth Sleepiness Scale (ESS) for daytime sleepiness, the Athens Insomnia Scale (AIS), the RBD Screening Questionnaire (RBDSQ) for clinical features of RBD, the Montreal Cognitive Assessment (MOCA) for cognition and the University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) for olfaction.5) To study the possible autonomic dysfunction in genetic PD, we evaluated 9 A53T-PD, 9 GBA-PD and 10 i-PD (sporadic PD) with non-invasive tests of ANS function in the laboratory: standing, deep breathing, sustained hand grip and Valsalva maneuver. In addition, we evaluated the SCOPA-AUT for autonomic dysfunction, the MOCA scale for cognitive function, and the H&Y scale to assess motor function. We also calculated a subscore of the SCOPA-AUT with questions about cardiovascular function (SCOPA-C) and how many patients had abnormal ≥2 laboratory tests (AUT≥2).6) To study the non-motor characteristics of asymptomatic p. A53T mutation carriers (A53T-AC), we assessed non-motor symptoms with questionnaires, scales and smell tests in 12 A53T-AC and compared them with those of 36 healthy controls (HC), matched for age and sex.RESULTS:1) We found a previously reported higher prevalence of cognitive impairment and a more frequent bilateral onset of the disease in GBA-PD vs GU-PD.2) The p.A53T mutation carriers had significantly lower caudate nucleus binding ratio both contralaterally and ipsilaterally to the most affected side and a decreased contralateral caudate/putamen signal ratio as compared to PD. A similar degree of striatal asymmetry was observed in both subgroups. No correlation between scores in neuropsychological tests and caudate nucleus dopaminergic denervation could be demonstrated.3) Regarding the non-motor symptoms of PD, in A53T PD the score on the olfactory test as well as some specific tests of cognitive function were lower than those in t-PD. In terms of the pattern of cognitive decline, frontal-executive and visuospatial functions are most affected, similar to the distinct profile of PD cognitive syndrome.4) Regarding sleep disorders, 90% of A53T-PDs had at least one sleep disorder and 40% had two. No asymptomatic carrier had a confirmed sleep disorder. 6/7 A53T-PD with RBD had hyposmia and 4/7 had cognitive dysfunction. There was an association of both decreased olfaction and cognitive dysfunction with the presence of RBD.5) The 3 groups were comparable for sex, age, disease duration, H&Y or MOCA performance. 87, 5% of A53T-PD had AUT≥2, significantly higher compared to 25% of GBA-PD and higher but not statistically significant compared to 40% of i-PD. SCOPA AUT was significantly higher only in GBA-PDs compared to i-PDs. SCOPA-C was significantly higher in both genetic PD forms compared to i-PDs. No differences were observed between the groups in terms of scores on the various non-invasive autonomic function tests in the laboratory.6) Regarding non-motor symptoms in asymptomatic carriers, olfaction was more impaired and anxiety was marginally more severe in A53T-AC versus HC. A positive correlation was also found between the score on the olfaction test and the score on the cognitive function test in A53T-AC but not in HC.CONCLUSIONS:1) In the above study we confirm features of GBA-PD that demonstrate a more severe Parkinson's disease than GU-PD, especially in the domain of cognitive functions. The fact that the two groups were matched for age and disease duration did not allow us to determine in this study whether the presence of the GBA1 mutation in patients with Parkinson's disease is associated with earlier disease onset. Regarding the finding of more frequent symmetric onset of disease in GBA-PD should be taken with caution due to study limitations.2) PD patients harboring the p.A53T SNCA mutation show evidence of a more severe nigrostriatal denervation, especially evident in the caudate nucleus. The lack of significant differences in the putaminal binding ratios may reflect a floor effect or a true preferential targeting of the caudate terminals in p.A53T SNCA associated PD.3) The observed selective cognitive impairment reflecting frontal-parietal network dysfunction, together with impaired olfaction, define a set of nonmotor dysfunctions related to A53T PD. These results have implications for the prognosis of patients with A53T PD.4) RBD occurs in the majority of PD-A53T, in contrast to most other genetic forms of PD, in which RBD is uncommon. The paucity of a sleep disorder in the asymptomatic carriers suggests that such carriers have not yet reached the prodromal phase when such sleep disorders manifest. Hyposmia in almost all subjects with RBD and cognitive decline in most of them are indicative of the general pattern of disease progression, which however is not uniform.5) There is some indication that perhaps A53T-PDs have a greater burden on ANS function than GBA-PDs using laboratory ANS tests, and the discrepancy between questionnaire results and laboratory test results suggests that there is a need to use more objective methods to assess ANS.6) The more affected olfaction in A53T-AC may indicate that olfactory function is affected quite early in A53T carriers. The strong positive correlation between UPSIT and MOCA in the A53T-AC group may indicate that cognitive dysfunction and olfactory impairment progress alongside, prior to nigrostriatal degeneration. Anxiety was also more prevalent in A53T-AC and may represent an additional prodromal feature in this group of subjects.

ΣΚΟΠΟΣ:Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να γίνει συσχέτιση του φαινοτύπου - είτε αυτό αφορά την κλινική εικόνα είτε κάποιους βιολογικούς ή άλλους δείκτες - με το γονότυπο στις πιο συχνές μονογονιδιακές μορφές της νόσου Πάρκινσον (PD) στον Ελλαδικό χώρο. Συγκεκριμένα:1)Θέλαμε να διαπιστώσουμε αν σε ασθενείς με PD που φέρουν τη μετάλλαξη GBA (GBA-PD) στον ελληνικό πληθυσμό υπάρχουν διακριτά χαρακτηριστικά στα κινητικά και μη κινητικά συμπτώματά τους και αν αυτά συμπίπτουν με τα ευρήματα της διεθνούς βιβλιογραφίας.2) Να αξιολογηθεί η ντοπαμινεργική απονεύρωση του ραβδωτού σώματος σε ασθενείς με PD που φέρουν τη μετάλλαξη Α53Τ (Α53Τ-PD).3) Να αξιολογηθούν τα μη κινητικά συμπτώματα σε ασθενείς με PD που φέρουν τη μετάλλαξη Α53Τ (Α53Τ-PD).4)Να αξιολογηθεί εάν η Διαταραχή Συμπεριφοράς στο στάδιο ύπνου REM (RBD) καθώς και άλλες διαταραχές ύπνου εμφανίζονται σε φορείς της μετάλλαξης A53T, χρησιμοποιώντας τόσο υποκειμενικά όσο και αντικειμενικά μέτρα.5)Να αξιολογηθεί αν υφίσταται δυσλειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) όσον αφορά κυρίως το καρδιαγγειακό σύστημα σε ασθενείς με γενετικές μορφές ΝΠ στον Ελλαδικό χώρο.6)Να αξιολογηθούν τα μη κινητικά χαρακτηριστικά των ασυμπτωματικών φορέων της μετάλλαξης p.A53T (A53T-AC).ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ:Διεξήγαμε 6 παράλληλες μελέτες για να ελέγξουμε όσο δυνατόν ευρύτερα το φάσμα της νόσου και για να μην επιβαρύνουμε τον κάθε ασθενή με πάρα πολλές δοκιμασίες:1) Για να μελετήσουμε τα χαρακτηριστικά των GBA-PD στον ελλαδικό χώρο συγκρίναμε με ερωτηματολόγια και κλίμακες φαινοτυπικά χαρακτηριστικά 35 GBA-PD, με αυτά 35 ασθενών με γενετικά μη αναγνωρισμένους ασθενείς με PD (GU-PD) (δηλαδή, χωρίς γνωστό γενετικό προσδιοριστικό παράγοντα PD) στον ελληνικό πληθυσμό σταθμισμένους για ηλικία, φύλο και διάρκεια νόσου. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Journal of Parkinson’s Disease to 2018 (Simitsi et al., 2018).2) Για να αξιολογηθεί η ντοπαμινεργική απονεύρωση του ραβδωτού σώματος στους Α53Τ-PD συγκρίναμε τα ευρήματα από 11 A53T-PD που υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα βασικών γαγγλίων εγκεφάλου (123I-FP-CIT SPECT imaging) με αυτά 33 ασθενών με ιδιοπαθή PD (i-PD) σταθμισμένους για ηλικία, φύλο, και διάρκεια νόσου. Επίσης και στις δυο ομάδες έγινε νευροψυχολογική εκτίμηση. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Movements Disorders το 2018 (Koros et al., 2018).3) Τα μη κινητικά συμπτώμτα των A53T-PD (η παρουσία υποσμίας, νευροψυχιατρικά και δυσαυτονομικά συμπτώματα καθώς και διαταταρχές ύπνου) αξιολογήθηκαν με ερωτηματολόγια και κλίμακες σε 18 Α53Τ-PD και συγκρίθηκαν με αυτά από 18 τυπικούς ασθενείς με PD (t-PD) σταθμισμένους για ηλικία, φύλο και διάρκεια νόσου. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Neurology to 2018 (Koros et al., 2018b).4) Για να μελετήσουμε τις διαταραχές ύπνου στους Α53Τ αξιολογήσαμε 15 φορείς p.A53T [10 που εκδηλώνουν τη νόσο του Πάρκινσον (A53T-PD) και 5 ασυμπτωματικούς φορείς] με ταυτόχρονη καταγραφή Video-PSG (βίντεο-πολύ-υπνογραφία), κλίμακες για τον ύπνο, τεστ για την αξιολόγηση της γνωστικής λειτουργίας και τεστ όσφρησης. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Sleep τo 2021 (Simitsi et al., 2021).5) Για να μελετήσουμε την πιθανή δυσλειτουργία του ΑΝΣ σε γενετικές μορφές PD, αξιολογήσαμε 9 A53T-PD, 9 GBA-PD και 10 i-PD (με σποραδικη νόσο PD), με μη επεμβατικές δοκιμασίες της λειτουργίας του ΑΝΣ στο εργαστήριο: Ενεργητική ορθοστάτιση, Δοκιμασία βαθιών αναπνοών, Δοκιμασία δυναμόμετρου και Δοκιμασία Valsalva. Επιπλέον, αξιολογήσαμε το SCOPA-AUT για τη δυσλειτουργία του ΑΝΣ, την κλίμακα MOCA για τη γνωστική λειτουργία και την κλίμακα H&Y για την εκτίμηση της κινητικής λειτουργίας. Επίσης υπολογίσαμε μια υποβαθμολογία του SCOPA-AUT με ερωτήσεις σχετικά με την καρδιαγγειακή λειτουργία (SCOPA-C) καθώς και πόσοι ασθενείς είχαν παθολογικές ≥2 δοκιμασίες στο εργαστήριο (AUT≥2). Η μελέτη αυτή παρουσιάστηκε ως abstract στο 33ο Πανελλήνιο συνέδριο Νευρολογίας. [Δυσλειτουργία του ΑΝΣ σε φορείς της μετάλλαξης p.Α53Τ, πάσχοντες απο Ν. Πάρκινσον : μελέτη σε ελληνικό πληθυσμό. 2022. Αθηνά Μαρία Σιμιτσή1, Παναγιώτης Κοκότης2, Χρήστος Κορός1, Αναστασία Μπουγέα1, Νικόλαος Παπαγιαννάκης1, Ρουμπίνα Αντωνέλου1, Ιωάννα Παχή1, Δήμητρα Παπαδημητρίου3, Μαρία Σταμέλου 1,4 ,Λεωνίδας Στεφανής1 (1. Ά Νευρολογική Κλινική, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, ΕΚΠΑ, 2. Ά Νευρολογική Κλινική, Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, ΕΚΠΑ, 3. Ά Νευρολογική Κλινική, Νοσοκομείο Ερρίκος Ντυνάν, Αθήνα, 4. Νοσοκομείο Υγεία, Αθήνα)].6) Για να μελετήσουμε τα μη κινητικά χαρακτηριστικά των ασυμπτωματικών φορέων μετάλλαξης p.A53T (A53T-AC), αξιολογήσαμε τα μη κινητικά συμπτώματα με ερωτηματολόγια, κλίμακες και τεστ όσφρησης σε 12 A53T-AC και τα συγκρίναμε με αυτά 36 υγιών μαρτύρων (HC), σταθμισμένους για ηλικία και φύλο. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Parkinsonism and Related Disorders to 2022 (Simitsi et al., 2022).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:1) Βρήκαμε έναν υψηλότερο επιπολασμό γνωστικής δυσλειτουργίας που συνάδει με τα ευρήματα προηγούμενων μελετών και συχνότερη αμφοτερόπλευρη έναρξη της νόσου στους GBA-PD έναντι των GU-PD.2) Οι φορείς της μετάλλαξης p. A53T είχαν σημαντικά χαμηλότερο λόγο δέσμευσης του κερκοφόρου πυρήνα τόσο ετερόπλευρα όσο και ομόπλευρα της πιο προσβεβλημένης πλευράς και μειωμένο ετερόπλευρο λόγο σήματος κερκοφόρου πυρήνα/κελυφους σε σύγκριση με την PD. Παρόμοιος βαθμός ασυμμετρίας του ραβδωτού σώματος παρατηρήθηκε και στις δύο υποομάδες. Δεν μπόρεσε να αποδειχθεί συσχέτιση μεταξύ των αποτελεσμάτων των νευροψυχολογικών δοκιμασιών και της ντοπαμινεργικής απονεύρωσης του κερκοφόρου πυρήνα.3) Όσον αφορά τα μη κινητικά συμπτώματα της PD, στους A53T PD το σκορ στο τεστ όσφρησης καθώς και κάποιες συγκεκριμένες δοκιμασίες της γνωστικής λειτουργίας ήταν χαμηλότερα σε σχέση με αυτά στους t-PD. Όσον αφορά το πρότυπο της γνωστικής έκπτωσης, οι μετωπιαίες-εκτελεστικές και οπτικοχωρικές λειτουργίες επηρεάζονται περισσότερο από τη συνολική νόηση και τη λεκτική μνήμη, παρόμοια με το διακριτό προφίλ του γνωστικού συνδρόμου της PD.4)Όσον αφορά τις διαταραχές ύπνου, το 90% Α53Τ-PD είχαν τουλάχιστον μία διαταραχή ύπνου και το 40% είχε δύο. Κανένας ασυμπτωματικός φορέας δεν παρουσίασε επιβεβαιωμένη διαταραχή ύπνου. 6/7 Α53Τ- PD με RBD είχαν υποσμία και 4/7 γνωστική δυσλειτουργία. Υπήρχε συσχέτιση τόσο της μειωμένης όσφρησης όσο και της γνωστικής δυσλειτουργίας με την παρουσία RBD.5) Οι 3 ομάδες δεν διέφεραν σε φύλο, ηλικία, διάρκεια νόσου, επίδοση στο MOCA ή στο H&Y. Το 87,5% των Α53Τ-PD είχε AUT≥2, σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με το 25% των GBA-PD και υψηλότερο, αλλά όχι στατιστικά σημαντικό σε σύγκριση με το 40% των Ι-ΝΠ. To SCOPA AUT ήταν σημαντικά υψηλότερο μόνο στους GBA-PD σε σχέση με τους i-PD. Tο SCOPA-C ήταν σημαντικά υψηλότερο και στις δύο γενετικές μορφές σε σύγκριση με τους i-PD. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά τα σκορ στις διάφορες δοκιμασίες ΑΝΣ στο εργαστήριο.6)Όσον αφορά τα μη κινητικά συμπτώματα στους ασυμπτωματικούς φορείς, η όσφρηση ήταν πιο επηρεασμένη και το άγχος ήταν οριακά εντονότερο στους A53T-AC έναντι των HC. Επίσης βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του σκορ στο τεστ όσφρησης και του σκορ στο τεστ της γνωστικής λειτουργίας στους A53T-AC αλλά όχι στους HC.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:1) Στην παραπάνω μελέτη επιβεβαιώνουμε χαρακτηριστικά των GBA-PD τα οποία καταδεικνύουν μια πιο βαρειά νόσο Πάρκινσον σε σχέση με τους GU-PD, κυρίως όσον αφορά των τομέα των γνωστικών λειτουργιών. Το γεγονός ότι οι δύο προς σύγκριση ομάδες είναι σταθμισμένες ως προς την ηλικία και τη διάρκεια νόσου δεν μας έδωσε τη δυνατότητα να διαπιστώσουμε σε αυτή τη μελέτη αν η παρουσία της μετάλλαξης GBA1 σε ασθενείς με νόσο Πάρκινσον σχετίζεται με την πρωϊμότερη έναρξη της νόσου. Όσον αφορά το εύρημα της συχνότερης συμμετρικής έναρξης της νόσου στους GBA-PD πρέπει να ληφθεί υπόψιν με επιφυλάξεις λόγω των περιορισμών της μελέτης.2) Οι ασθενείς με PD που φέρουν τη μετάλλαξη p. A53T SNCA παρουσιάζουν ενδείξεις πιο σοβαρής απονεύρωσης του μελαινοραβδωτού συστήματος, ιδιαίτερα εμφανή στον κερκοφόρο πυρήνα. Η απουσία σημαντικών διαφορών στους λόγους δέσμευσης του κελύφους μπορεί να αντικατοπτρίζει ένα floor effect ή μια πραγματική εκλεκτική στόχευση των απολήξεων του κερκοφόρου πυρήνα στην p. A53T SNCA που σχετίζεται με την PD.3) Η παρατηρούμενη επιλεκτική γνωστική δυσλειτουργία που αντανακλά τη δυσλειτουργία του μετωπιαίου-βρεγματικού δικτύου, σε συνδυασμό με την εξασθενημένη όσφρηση, καθορίζουν ένα σύνολο μη κινητικών δυσλειτουργιών που σχετίζονται με την PD A53T. Τα αποτελέσματα αυτά έχουν επιπτώσεις στην πρόγνωση των ασθενών με PD A53T.4) Συμπεράσματα: Η RBD εμφανίζεται στην πλειονότητα των PD-A53T, σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες γενετικές μορφές PD, στις οποίες η RBD είναι ασυνήθιστη. Η έλλειψη μιας διαταραχής ύπνου στους ασυμπτωματικούς φορείς υποδηλώνει πιθανότατα ότι οι υπό μελέτη φορείς δεν έχουν φτάσει ακόμη στην πρόδρομη φάση όταν εκδηλώνονται τέτοιες διαταραχές ύπνου. Η υποσμία σχεδόν σε όλα τα άτομα με RBD και η γνωστική έκπτωση στα περισσότερα από αυτά είναι ενδεικτικά του γενικού προτύπου εξέλιξης της νόσου, το οποίο ωστόσο δεν είναι ομοιόμορφο.5) Υπάρχει κάποια ένδειξη ότι ίσως οι A53T-PD έχουν μεγαλύτερη επιβάρυνση στη λειτουργία του ΑΝΣ σε σχέση με τους GBA-PD με τη βοήθεια των δοκιμασιών του ΑΝΣ στο εργαστήριο, ενώ η αναντιστοιχία μεταξύ των αποτελεσμάτων των ερωτηματολογίων και των αποτελεσμάτων των δοκιμασιών στο εργαστήριο υποδηλώνει ότι υπάρχει ανάγκη για χρήση πιο αντικειμενικών μεθόδων για την εκτίμηση του ΑΝΣ.6) Η περισσότερο επηρεασμένη όσφρηση στην A53T-AC μπορεί να υποδηλώνει ότι η οσφρητική λειτουργία επηρεάζεται αρκετά νωρίς στους φορείς A53T. Η ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ UPSIT και MOCA στην ομάδα A53T-AC μπορεί να υποδεικνύει ότι η γνωστική δυσλειτουργία και η οσφρητική εξασθένιση εξελίσσονται παράλληλα, πριν από τον εκφυλισμό του μελαινοραβδωτού συστήματος. Το άγχος ήταν επίσης πιο διαδεδομένο στους A53T-AC και μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα πρόσθετο πρόδρομο χαρακτηριστικό σε αυτή την ομάδα ατόμων.