Mathematical modelling of nasal administration of active pharmaceutical ingredients from biodegradable polymeric carriers embedded in a hydrogel matrix

Abstract

The present dissertation discusses the mathematical modelling of drug transport to brain through the olfactory region of the nasal cavity from biodegradable polymeric drug-loaded particles embedded in a hydrogel matrix applied onto the olfactory mucosa. Over the last decades, sustain and controlled drug administration constitutes a major topic of scientific research. Polymers are the most extensively used materials for the formulation of drug delivery systems, providing numerous advantages. In recent years, with regard to the treatment of the central nervous system diseases, the olfactory area of the nasal cavity has attracted great scientific interest due to its advantageous position providing the sole direct channel between external environment and brain. Therefore, this idiosyncrasy triggers the development of innovative formulations for drug administration via this specific route. For this purpose, in the present PhD thesis, the drug release mechanism from biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) particles has been studied. More specifically, a mathematical model that describes the polymer degradation mechanism has been developed. The model takes into consideration the spatiotemporal variation of the water concentration in polymer and the polymer autocatalysis. The method of moments of the molecular weight distribution has been utilized to solve the population balances and calculate the average molecular properties of the polymer (molecular weight, etc.). Subsequently, a diffusion model has been developed to calculate drug release from a size-distributed population of biodegradable PLGA drug-loaded particles. To account for the degradation effect on the drug release rate, new correlations for drug and water diffusion coefficients in polymer are developed in terms of spatiotemporal variation of polymer molecular weight due to degradation. The model results were compared with experimental data from the literature, showing a satisfactory agreement between the two. Furthermore, the effect of particle swelling on the drug release rate has been investigated. Α sensitivity analysis has been carried out to assess the uncertainties of the key model parameters on the calculated total drug release rate from a population of the size distributed drug-loaded biodegradable polymeric particles. Subsequently, a multi-parametric optimization problem has been formulated to calculate the optimal drug delivery system design parameters (i.e., particle size distribution and initial particle drug loading) for a size-distributed population of drug-loaded polymeric particles to realize a desired zero-order drug release profile of a therapeutic drug dose over a long drug administration period of several weeks. In addition, a mathematical model has been developed to calculate the drug release from a population of polymeric particles embedded in a hydrogel matrix. Finally, a mathematical model has been developed that describes drug transport from the olfactory region of the nasal cavity to the olfactory bulb of the brain via the extracellular pathway. It is demonstrated that, by appropriate selection of the material molecular and morphological properties, it is possible to control the release rate from the formulation and consequently the drug transport rate into the tissue. The model results were compared with experimental measurements of nasal drug administration in rats from the literature, showing a decent concord between model predictions and experimental data.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη μαθηματική μοντελοποίηση της μεταφοράς φαρμάκου από την οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας στον εγκέφαλο από βιοδιασπώμενα πολυμερικά σωματίδια που φέρουν φάρμακο και είναι ενσωματωμένα σε υδροπηκτή. Η ελεγχόμενη και συνεχής χορήγηση φαρμάκου αποτελεί μείζον θέμα επιστημονικής έρευνας τις τελευταίες δεκαετίες. Τα πολυμερή αποτελούν τους πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενους φορείς για τη σύνθεση συστημάτων μεταφοράς φαρμάκου, και χαρακτηρίζονται από πληθώρα πλεονεκτημάτων. Τα τελευταία χρόνια, όσον αφορά στη θεραπεία των ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας έχει ελκύσει το επιστημονικό ενδιαφέρον λόγω της προνομιακής της θέσης να αποτελεί την μοναδική απευθείας δίοδο επικοινωνίας του εγκεφάλου με το εξωτερικό περιβάλλον. Συνεπώς, η ιδιαιτερότητα αυτή αποτελεί έναυσμα για την εύρεση και την ανάπτυξη τεχνικών και συστημάτων χορήγησης φαρμάκων μέσω της συγκεκριμένης οδού. Για το σκοπό αυτό στην παρούσα έρευνα μελετήθηκε ο μηχανισμός αποδέσμευσης φαρμάκου από βιοδιασπώμενα πολυμερικά σωματίδια πολύ(γαλακτικού-γλυκολικού) οξέος (PLGA). Πιο συγκεκριμένα αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει το μηχανισμό αποικοδόμησης του πολυμερούς. Το μοντέλο θεωρεί χωροχρονικά μεταβαλλόμενη την συγκέντρωση του νερού και λαμβάνει υπόψη το φαινόμενο της αυτοκατάλυσης του πολυμερούς. Για την επίλυση των πληθυσμιακών ισοζυγίων και τον υπολογισμό των μέσων μοριακών ιδιοτήτων του πολυμερούς (μοριακό βάρος, κλπ), χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος των ροπών της κατανομής μοριακού βάρους. Εν συνεχεία, αναπτύχθηκε μαθηματικό μοντέλο διάχυσης για τον υπολογισμό της αποδέσμευσης φαρμάκου από έναν πληθυσμού κατανεμημένου μεγέθους βιοδιασπώμενων πολυμερικών σωματιδίων PLGA. Για να ληφθεί υπόψη η επίδραση του φαινομένου της αποικοδόμησης στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου, θεωρήθηκαν χωροχρονικά μεταβαλλόμενοι συντελεστές διάχυσης φαρμάκου και νερού στο πολυμερές, ως συνάρτηση του μεταβαλλόμενου μοριακού βάρους του πολυμερούς λόγω αποικοδόμησης. Τα αποτελέσματα του μοντέλου συγκρίθηκαν με πειραματικά δεδομένα από την διεθνή βιβλιογραφία, τα οποία και προσεγγίζουν ικανοποιητικά. Επιπλέον μελετήθηκε η επίδραση της διόγκωσης των σωματιδίων στον ρυθμό αποδέσμευσης φαρμάκου. Η εκτίμηση της αβεβαιότητας των παραμέτρων του μαθηματικού μοντέλου στο συνολικό ρυθμό αποδέσμευσης φαρμάκου από πληθυσμό κατανεμημένου μεγέθους βιοδιασπώμενων πολυμερικών σωματιδίων PLGA πραγματοποιήθηκε μέσω ανάλυσης ευαισθησίας. Ακολούθως, αναπτύχθηκε πολυπαραμετρικό μαθηματικό μοντέλο βελτιστοποίησης ικανό να προσδιορίζει τα βέλτιστα χαρακτηριστικά ενός πληθυσμού σωματιδίων για παρατεταμένη και ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκου. Συγκεκριμένα, υπολογίζονται τα βέλτιστα χαρακτηριστικά μιας κατανομής σωματιδίων (η μέση τιμή και η τυπική απόκλιση) καθώς και το βέλτιστο αρχικό φορτίο φαρμάκου για την επίτευξη ενός επιθυμητού σταθερού ρυθμού αποδέσμευσης φαρμάκου μηδενικής τάξης. Επιπλέον, αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο, που περιγράφει την αποδέσμευση φαρμάκου από πληθυσμό πολυμερικών σωματιδίων ενσωματωμένων σε υδροπηκτή. Τέλος, αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο διάχυσης που περιγράφει τη μεταφορά φαρμάκου από την οσφρητική περιοχή της ρινικής κοιλότητας στον οσφρητικό λοβό του εγκεφάλου διαμέσου της εξωκυττάριας οδού. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση της αρχικής ροής φαρμάκου, που εφαρμόζεται στο βλεννογόνο της οσφρητικής κοιλότητας, στον ρυθμό συσσώρευσης φαρμάκου στον οσφρητικό λοβό. Αποδεικνύεται ότι με κατάλληλη επιλογή των μοριακών και μορφολογικών ιδιοτήτων των υλικών είναι δυνατό να ελεγχθεί ο ρυθμός αποδέσμευσης από συστήματα μεταφοράς φαρμάκου και κατά συνέπεια ο ρυθμός της διάχυσης του φαρμάκου στον ιστό. Τα αποτελέσματα του μοντέλου επαληθεύτηκαν με πειραματικά δεδομένα ρινικής χορήγησης φαρμάκου σε αρουραίους από την διεθνή βιβλιογραφία, τα οποία και προσεγγίζουν ικανοποιητικά.