An investigation of the biological mechanisms linking diet to gastric and colorectal cancer via meta-analytical approaches

Abstract

Gastric cancer (GC) and Colorectal cancer (CRC), being among the five most common cancers worldwide and accounting for more than 17% of all incident cancer cases, represent major public health concerns. Several dietary exposures have been associated with GC and CRC in epidemiological studies, however, for some exposures results are conflicting, and even for the established diet-related risk factors the underlying mechanisms are not fully understood. Understanding the pathophysiological pathways linking diet to cancer is key in establishing causality and may aid in the development of targeted interventions for susceptible individuals. The present study aims to investigate the biological mechanisms linking diet to GC and CRC. We conducted an umbrella review using the bibliographic databases of MEDLINE (assessed via PubMed) and Elsevier’s Scopus, and a nutrient-wide association study in the European cohort study of EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) with replication in an independent European cohort, the NLCS (Netherlands Cohort Study), to investigate the associations of diet-related exposures in relation to risk of GC and CRC, respectively. We mapped the mechanistic evidence linking diet to GC and CRC in the published literature, via a text-mining literature review and pathway over-representation analysis. Utilizing modern molecular epidemiological analytical approaches, namely a Mendelian randomization mediation analysis and a Genome-wide interaction study (GWIS), we investigated mechanisms linking excess body weight [captured using the Body Mass Index (BMI)], and folate, to CRC risk. Our findings confirmed the positive association of increased salt-preserved food consumption and GC risk and strengthen the evidence for a positive association between heavy alcohol consumption and risk of GC and CRC. Furthermore, the inverse association between dairy and CRC risk, and the positive association of excess body weight and gastric cardia cancer (GCC) and CRC risk, were confirmed. A large body of mechanistic studies, covering a broad spectrum of biological pathways, is focused on established cancer risk factors (such as adiposity, and fruit and vegetable consumption) and related dietary bioactive constituents (such as phytochemicals). We found that the effect of BMI on CRC risk is partly mediated through insulin like growth factor (IGF-1). Finally, the GWIS showed that genetic variation in locus 3p25.2 [in the region of Synapsin II (SYN2)/tissue inhibitor of metalloproteinase 4 (TIMP4)] might modify the association of folate with CRC risk. Maintaining a normal body weight, and adopting healthy dietary choices, in combination with smoking abstinence and regular physical activity reduces the risk of developing GC and CRC. A potential implication of IGF-1 and SYN2/TIMP4, in the associations of BMI and folate, respectively, on CRC risk, warrant further experimental investigation.

Ο καρκίνος του στομάχου και του παχέος εντέρου (ΠΕ) είναι ανάμεσα στους 5 συχνότερους καρκίνους παγκοσμίως και μαζί καταλαμβάνουν ποσοστό υψηλότερο του 17% των νέων περιστατικών καρκίνου, ανά έτος. Διατροφικές εκθέσεις έχουν συσχετιστεί με αυτούς τους καρκίνους μέσα από επιδημιολογικές μελέτες, ωστόσο για ορισμένες εξ’ αυτών τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα, ενώ ακόμα και για τους καθιερωμένους διατροφικούς παράγοντες κινδύνου, οι μηχανισμοί που έχουν προταθεί δεν έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς. Σκοπός μας είναι η διερεύνηση των βιολογικών μηχανισμών οι οποίοι συνδέουν διατροφικούς παράγοντες με τον καρκίνο του στομάχου και του ΠΕ προκειμένου να ενισχυθεί η γνώση μας για την ύπαρξη αιτιακών σχέσεων. Πραγματοποιήσαμε μια ανασκόπηση τύπου ομπρέλας χρησιμοποιώντας τις βιβλιογραφικές βάσεις των MEDLINE (PubMed) και Elsevier (Scopus), και μια ανάλυση συσχέτισης ευρείας κλίμακας διατροφικών παραγόντων στην ευρωπαϊκή μελέτη κοόρτης της EPIC με επικύρωση των συσχετίσεων σε μια ανεξάρτητη κοόρτη (την NLCS), προκειμένου να διερευνήσουμε τη συσχέτιση διατροφικών παραγόντων με τον καρκίνο του στομάχου, και του ΠΕ, αντίστοιχα. Πραγματοποιήσαμε χαρτογράφηση των μηχανιστικών μελετών στη βιβλιογραφία με τη χρήση τεχνικών αλίευσης δεδομένων κειμένου, σε μια ανασκόπηση μηχανισμών. Χρησιμοποιώντας αναλυτικές τεχνικές σύγχρονης επιδημιολογίας, όπως η Μεντελιανή τυχαιοποίηση και ανάλυση αλληλεπίδρασης σε ευρυγονιδιακή κλίμακα, διερευνήσαμε τους μηχανισμούς που συνδέουν το αυξημένο σωματικό λίπος (όπως αποτυπώνεται με τη χρήση του δείκτη μάζας σώματος) και την πρόσληψη φολικού οξέος με τον καρκίνο του ΠΕ. Τα ευρήματα που προέκυψαν επιβεβαιώνουν τη θετική σχέση της αυξημένης πρόσληψης αλατιού μέσω τροφών με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στον στόμαχο, και ενισχύουν τη γνώση μας για την ύπαρξη θετικής σχέσης μεταξύ της υψηλής κατανάλωση αλκοόλ με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στον στόμαχο και το ΠΕ. Επιπλέον, επιβεβαιώνεται η αντίστροφη συσχέτιση που αφορά την κατανάλωση γαλακτοκομικών, και η θετική συσχέτιση του αυξημένου σωματικού λίπους με τον καρκίνο της καρδιακής μοίρας του στομάχου και του ΠΕ. Η ανασκόπηση μηχανισμών ανέδειξε την παρουσία μεγάλου όγκου μηχανιστικών μελετών, που καλύπτουν εύρος μοριακών μονοπατιών για εκθέσεις όπως η παχυσαρκία, τα φρούτα και λαχανικά, και σχετικές βιοδραστικές ενώσεις. Βρέθηκε σημαντική διαμεσολάβηση του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF-1) στην σχέση του αυξημένου σωματικού λίπους με τον καρκίνο του ΠΕ. Επιπλέον, αναδείχθηκαν γενετικοί πολυμορφισμοί στην χρωμοσωμική περιοχή 3p25.2 [εγγύς του γονιδίου της Synapsin II (SYN2)/tissue inhibitor of metalloproteinase 4 (TIMP4)] ως τροποποιητικοί παράγοντες στην σχέση του φολικού οξέος με τον καρκίνο του ΠΕ. Διατηρώντας το σωματικό βάρος σε φυσιολογικά επίπεδα, και υιοθετώντας υγιεινές διατροφικές επιλογές σε συνδυασμό με σωματική άσκηση και αποχή από το κάπνισμα μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ΠΕ και του στομάχου. Τα ευρήματα που αφορούν στο ρόλο της IGF-1 και της SYN2/TIMP4, στην σχέση της παχυσαρκίας και του φολικού οξέος, αντίστοιχα, με τον καρκίνο του ΠΕ, χρήζουν περεταίρω διερεύνησης μέσα από πειραματικές μελέτες και την αξιοποίηση δεδομένων ωμικής υψηλής ανάλυσης.