Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικός έλεγχος νέων αναλόγων του φαρμακευτικού σκευάσματος Lenvatinib ως εν δυνάμει αναστολέων του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 2 (VEGFR2) και βελτιστοποίηση της συνθετικής του πορείας

Abstract

The selective inhibition of protein kinases, which affect cellular processes by the enzymatic transfer of the terminal phosphate group of ATP to the hydroxyl of the serine, threonine or tyrosine side chain of a protein, has been established as one of the most promising therapeutic strategies to address diseases such as cancer. Any mutations of protein kinase molecules lead to the autonomous and uncontrolled behavior of cancer cells, disrupting the mechanisms that regulate cell division, survival and apoptosis. Inhibition of pathological protein kinases by small molecular weight molecules, which compete for the ATP binding site in the active site of the kinase, has been shown by studies to contribute significantly to the treatment and treatment of neoplasms. Precisely for this reason, there is great interest in the scientific community for the development and production of new protein kinase inhibitors, which will act selectively, inhibiting the activity of only the pathological protein kinase.Lenvatinib, a drug approved by the FDA in May 2016, is a reversible selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) and is given to patients for the treatment of differentiated thyroid cancer after they have not responded with radioactive iodine. In addition, the FDA approved Lenvatinib for the treatment of advanced renal cell carcinoma, as it has a better inhibitory effect than the existing drugs Sorafenib and Sunitinib.In the present work, during the preparation of the PhD thesis, the synthesis of analogues/derivatives of Lenvatinib was achieved by replacing the urea structure with that of the amide bond as well as the cyclopropane with the structures of furan, thiophene, thiazole and a natural amino acid, L-proline. These targeted modifications are the result of molecular modeling, so that the new potential inhibitors act more effectively against the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), with the aim of selectively inhibiting it. In addition, during the PhD thesis, an attempt was made to develop an optimized overall course of synthesis of the pharmaceutical formulation Lenvatinib. Finally, the Lenvatinib analogs synthesized in the laboratory were subjected to a first biological screening against the MC-7 tumor line.

Η εκλεκτική αναστολή των πρωτεϊνικών κινασών, που επηρεάζουν κυτταρικές διεργασίες με την ενζυματική μεταφορά της τελικής φωσφορικής ομάδας του ΑΤΡ στο υδροξύλιο της πλευρικής αλυσίδας της σερίνης, της θρεονίνης ή της τυροσίνης μιας πρωτεΐνης, έχει καθιερωθεί ως μία από τις πλέον υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση ασθενειών, όπως ο καρκίνος. Τυχόν μεταλλάξεις των μορίων των πρωτεϊνικών κινασών οδηγούν στην αυτόνομη και μη ελεγχόμενη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, διαταράσσοντας τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη διαίρεση, την επιβίωση και την απόπτωση των κυττάρων. Η αναστολή των παθολογικών πρωτεϊνικών κινασών από μόρια μικρού μοριακού βάρους, που ανταγωνίζονται ως προς τη θέση πρόσδεσης το ΑΤΡ στο ενεργό κέντρο της κινάσης, έχει αποδειχθεί από μελέτες ότι συμβάλλει σημαντικά στην αντιμετώπιση και τη θεραπεία νεοπλασιών. Ακριβώς για το λόγο αυτό, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα για την ανάπτυξη και παραγωγή νέων αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, οι οποίοι θα δρουν εκλεκτικά, αναστέλλοντας τη δράση μόνο της παθολογικής πρωτεϊνικής κινάσης.Tο Lenvatinib, ένα φαρμακευτικό σκεύασμα εγκεκριμένο από τον FDA μόλις το Μάιο του 2016, είναι ένας αναστρέψιμος εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέατου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγoντα 2 (VEGFR2) και χορηγείται σε ασθενείς για τη θεραπεία του διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς μετά από μη ανταπόκριση τους με ραδιενεργό ιώδιο. Επιπρόσθετα ο FDA ενέκρινε το Lenvatinib για τη θεραπεία του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκινώματος, καθώς έχει καλύτερη ανασταλτική δράση από τα είδη υπάρχοντα φάρμακα Sorafenib και Sunitinib.Στο εργαστήριο, κατά την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής, επετεύχθη η σύνθεση αναλόγων/παραγώγων του Lenvatinib αντικαθιστώντας την δομή της ουρίας με εκείνη του αμιδικού δεσμού καθώς και του κυκλοπροπανίου με τις δομές του φουρανίου, θειοφαινίου, θειαζολίου και ενός φυσικού αμινοξέος, της Lπρολινης. Οι εν λόγω στοχευμένες τροποποιήσεις είναι αποτέλεσμα μοριακής μοντελοποίησης, έτσι ώστε οι νέοι εν δυνάμει αναστολείς να δρουν αποτελεσματικότερα κατά του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα 2 (VEGFR2) , με στόχο την εκλεκτική αναστολή αυτού. Επιπλέον, κατά την διάρκεια της διδακτορικής διατριβής έγινε προσπάθεια ανάπτυξης μιας βελτιστοποιημένηςολικής πορείας σύνθεσης του φαρμακευτικού σκευάσματος Lenvatinib. Τέλος, τα ανάλογα του Lenvatinib που συντέθηκαν στο εργαστήριο υποβλήθηκαν σε έναν πρώτο βιολογικό έλεγχο έναντι της καρκινικής σειράς MC-