Study of the functional implications of affinity maturation for the ontogeny and evolution of B cell lymphomas through combined NGS immunogenetics and IG 3D analysis

Abstract

Mature B cell lymphomas are a heterogeneous group of tumors originating from the neoplastic transformation of mature, differentiated B cells. Interestingly, both the malignant B cells as well as their normal counterparts are dependent on interactions with the microenvironment that promote cell survival and proliferation. These interactions occur through different receptors present on the surface of the malignant cells, with the B cell receptor (BcR) being amongst the most prominent. The BcR immunoglobulin (BcR IG) is an essential component of the BcR and it is responsible for antigen recognition, which drives the maturation and differentiation of normal B cells. Antigen-experienced B cells undergo affinity maturation, a process through which the BcR IG acquires a better binding capacity against the respective antigen. Given the specificity of this process, the probability that 2 independent B cells will end up expressing the same BcR IG is practically negligible.Most mature B cell lymphomas derive from clonal expansions of mature B cells that have interacted with antigens. Since malignant B cells are clonal, they express the same BcR IG on their surface. For this reason, the clonotypic BcR IG can be considered as a unique molecular identifier for each clone. Thus, the in-depth immunogenetic characterization of the BcR IG through high-throughput sequencing and 3D analysis, with focus on affinity maturation processes such as somatic hypermutation (SHM) and intraclonal diversification (ID) can improve our understanding of the ontogeny and evolution of B cell lymphomas, such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) and splenic marginal zone lymphoma (SMZL), and of pre-lymphomatous conditions like monoclonal B cell lymphocytosis.

Τα λεμφώματα των ώριμων Β κυττάρων είναι μια ετερογενής ομάδα νεοπλασματικών νοσημάτων που προέρχονται από τον νεοπλασματικό μετασχηματισμό ώριμων, διαφοροποιημένων Β κυττάρων. Είναι ενδιαφέρον ότι τόσο τα κακοήθη Β κύτταρα όσο και τα φυσιολογικά αντίστοιχα εξαρτώνται από τις αλληλεπιδράσεις με το μικροπεριβάλλον που προάγουν την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις συμβαίνουν μέσω διαφορετικών υποδοχέων που υπάρχουν στην επιφάνεια των κακοήθων κυττάρων, με τον υποδοχέα Β κυττάρων (BcR) να είναι ένας από τους πιο σημαντικούς. Η BcR ανοσοσφαιρίνη (BcR IG) είναι βασικό συστατικό του BcR και είναι υπεύθυνη για την αναγνώριση αντιγόνου που κατευθύνει την ωρίμανση και τη διαφοροποίηση των φυσιολογικών Β κυττάρων. Τα Β-κύτταρα που έχουν έρθει σε επαφή με αντιγόνο υφίστανται ωρίμανση συγγένειας, μια διαδικασία μέσω της οποίας η BcR IG αποκτά καλύτερη ικανότητα σύνδεσης με το αντίστοιχο αντιγόνο. Δεδομένης της ειδικότητας αυτής της διαδικασίας, η πιθανότητα, δύο ανεξάρτητα Β κύτταρα, να καταλήξουν να εκφράζουν την ίδια BcR IG είναι πρακτικά αμελητέα.Τα περισσότερα λεμφώματα ώριμων Β κυττάρων προέρχονται από κλωνικές αναπτύξεις ώριμων Β κυττάρων που έχουν αλληλεπιδράσει με αντιγόνα. Δεδομένου ότι τα κακοήθη Β κύτταρα είναι κλωνικά, εκφράζουν την ίδια BcR IG στην επιφάνειά τους. Για το λόγο αυτό, η κλωνοτυπική BcR IG μπορεί να θεωρηθεί ως μοναδική μοριακή ταυτότητα για κάθε κλώνο. Έτσι, ο ανοσογενετικός χαρακτηρισμός της BcR IG, σε βάθος μέσω αλληλουχίας υψηλής απόδοσης και τρισδιάστατης ανάλυσης, με έμφαση στις διαδικασίες ωρίμανσης συγγένειας όπως η σωματική υπερμετάλλαξη (SHM) και η ενδοκλωνική διαφοροποίηση (ID), μπορεί να βελτιώσει την κατανόησή μας για την οντογένεση και την εξέλιξη των λεμφωμάτων από Β κύτταρα, όπως η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και το λέμφωμα της οριακής ζώνης του σπλήνα (SMZL) αλλά και οι προλεμφωματώδεις καταστάσεις όπως η μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση.