Neuropsychiatric lupus: pathogenetic and clinical aspects

Abstract

Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) is an emerging frontier inlupus care encompassing a wide spectrum of clinical manifestations. Despite recentprogress in the field, understanding of NPSLE in terms of diagnosis, pathogenesis andtreatment remains deficient, because of limited access to tissue, diversity andcomplexity of clinical manifestations, and overlap with non-SLE relatedneuropsychiatric events.As part of my thesis, we established the Attikon SLE cohort, one of the largest in theworld with close to 800 patients, and utilized it to study NPSLE. In this cohort,neuropsychiatric disease as presenting manifestation was present in 11.5% of patients,while 17.6% of patients exhibited at least one lupus-related neuropsychiatric event untilmost recent follow-up. Of note, neuropsychiatric involvement at onset, wasindependently associated with transition from mild/moderate to more severe disease.Demyelinating events were observed in 3.7% of SLE patients, equally distributedbetween primary SLE-demyelination and overlap SLE-MS. We also identified asignificant number of patients with demyelination who did not fulfill criteria for eitherMS or SLE and these patients exhibit lupus-like autoimmune features and mayrepresent a distinct entity, which we coined ‘demyelination with autoimmune features’.In reference to NPSLE pathogenesis, I used the NZB/W-F1 mouse model, whichdevelops spontaneous nephritis at 6 months of age, to study neuropsychiatric disease.In this strain, at the pre-nephritic stage (age 3 months), although the blood brain barrier(BBB) remains intact, we found hippocampus-related behavioral deficits resemblinghuman diffuse neuropsychiatric disease, including depression, anxiety, decreasedcognition and impaired coordination. This phenotype is mediated by disruptedhippocampal neurogenesis, with hippocampal neural stem cells (hiNSCs) exhibitingincreased proliferation combined with decreased differentiation and survival due toexcessive apoptosis. This is accompanied by activation of the microglia towards aninflammatory-state with increased secretion of pro-inflammatory cytokines andchemokines. Later in the course of the disease, when mice develop nephritis (6 months)a disrupted BBB allows immune components of peripheral blood, particularly B-cells,to penetrate into the hippocampus, further enhancing inflammation with locally increased levels of IL-6, IL-12, IL-18 and IL-23. Among these cytokines, IL-6 and IL18 directly induce apoptosis of adult hiNSCs ex vivo, while for the remaining cytokinesthere are no receptors to exert effects on adult hiNSCs. Of note, in contrast to the prenephritic stage, an interferon (IFN)-α signature was present in this stage. We conclude that an intact BBB with microglial activation disrupting the formation of new neuronswithin the hippocampus represent early neuropsychiatric changes in NPSLE. In theNZB/W-F1 model, neuropsychiatric disease is an early event that occurs prior togeneralized lupus immunologic activity. Early intervention targeting activation ofmicroglia/inhibition of IL-6 or IL-18, or protection of neurons may be a reasonabletherapeutic strategy, while in later stages IFN targeting may be more effective.

Ο νευροψυχιατρικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΝΨΣΕΛ) είναι ένααναδυόμενο πεδίο στη φροντίδα του λύκου περιλαμβάνοντας ένα ευρύ φάσμα κλινικώνεκδηλώσεων. Παρά την πρόσφατη πρόοδο, η κατανόησή μας για το NPSLE όσοναφορά τη διάγνωση, την παθογένεια και τη θεραπεία παραμένει ανεπαρκής, λόγω τηςπεριορισμένης πρόσβασης στον εγκεφαλικό ιστό, της ποικιλομορφίας και τηςπολυπλοκότητας των κλινικών εκδηλώσεων και της αλληλοεπικάλυψης μενευροψυχιατρικά συμβάντα που δεν σχετίζονται με τον ΣΕΛ. Ως μέρος της διατριβήςμου, δημιαούργησα την κοόρτη ΣΕΛ «Αττικόν», μια από τις μεγαλύτερες στον κόσμομε σχεδόν 800 ασθενείς και χρησιμοποίησα αυτή την κοόρτη ως ερευνητικό εργαλείογια τη μελέτη του ΝΨΣΕΛ. Σε αυτήν την κοόρτη, η νευροψυχιατρική διαταραχή ωςπρωτοεμφανιζόμενη εκδήλωση ήταν παρούσα στο 11,5% των περιπτώσεων, ενώ το17,6% των ασθενών εμφάνισε τουλάχιστον ένα πρωτογενές νευροψυχιατρικό συμβάνεώς το τέλος της παρακολούθησης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η νευροψυχιατρικήεμπλοκή κατά την έναρξη, συνδέθηκε ανεξάρτητα με τη μετάβαση από ήπια ή μέτριανόσο σε σοβαρή νόσο. Απομυελινωτικά επεισόδια παρατηρήθηκαν στο 3,7% τωνασθενών με ΣΕΛ, εξίσου κατανεμημένα σε πρωτοπαθή απομυελίνωση και επικαλυψηΣΕΛ με πολλαπλή σκλήρυνση. Επιπλέον, διαπίστωσα ότι ένας σημαντικός αριθμόςασθενών με απομυελίνωση δεν πληρούν τα κριτήρια ούτε για πολλαπλή σκλήρυνσηούτε για ΣΕΛ και αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν αυτοάνοσα χαρακτηριστικά πουσυναντάμε στον λύκο και μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια ξεχωριστή κλινικήοντότητα, «απομυελίνωση με αυτοάνοσα χαρακτηριστικά». Στη συνέχεια, διερεύνησατις παθογενετικές πτυχές του ΝΨΣΕΛ χρησιμοποιώντας ποντίκια NZB/W-F1 ωςμοντέλο του ΝΨΣΕΛ. Αυτό το στέλεχος, στο προνεφριτιδικό στάδιο, αν και οαιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΑΕΦΟ είναι άθικτος, εμφανίζει ελλείμματασυμπεριφοράς που σχετίζονται με τον ιππόκαμπο που ανακεφαλαιώνουν τηνανθρώπινη διάχυτη νευροψυχιατρική νόσο. Αυτός ο φαινότυπος διαμεσολαβείται απόδιαταραγμένη νευρογένεση του ιππόκαμπου με τα αρχέγονα νευρωνικά κύτταρα(ΑΝΚ) να παρουσιάζουν αυξημένο πολλαπλασιασμό σε συνδυασμό με μειωμένηδιαφοροποίηση και επιβίωση λόγω υπερβολικής απόπτωσης. Αυτό συνοδεύεται απόενεργοποίηση της μικρογλοίας προς μια φλεγμονώδη κατάσταση με αυξημένη έκκρισηπροφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών. Αργότερα, στο νεφρικό στάδιο, ο διαταραγμένος ΑΕΦ επιτρέπει στα ανοσοποιητικά συστατικά του περιφερικούαίματος, ιδιαίτερα στα Β-κύτταρα, να διεισδύσουν στον ιππόκαμπο ενισχύονταςπεραιτέρω τη φλεγμονή με τοπικά αυξημένα επίπεδα IL-6, IL-12, IL-18 και IL-23 .Μεταξύ αυτών των κυτοκινών, η IL-6 και η IL-18 επάγουν άμεσα την απόπτωση τωνενήλικων ΑΝΚ ex vivo. Συμπερασματικά, άθικτος BBB με μικρογλοιακήενεργοποίηση που διαταράσσει το σχηματισμό νέων νευρώνων εντός του ιππόκαμπουμεσολαβεί πρώιμες νευροψυχιατρικές αλλαγές στο NPSLE.