Εγκαθρίδρυση νέων προγνωστικών και προβλεπτικών δεικτών για τον καρκίνο του προστάτη

Abstract

The major role of the immune system in cancer development and evolution is established. Immune biomarkers for cancer prognosis and prediction, including prostate cancer (PCa), are emerging as essential tools for treatment, assessment and monitoring. Given the heterogeneity of PCa and the diversity of therapeutic treatments applied, intensive efforts have been recently initiated for the establishment personalized approaches also in this type of cancer. As HLA-alleles are essential for an effective antitumor response, their expression could serve as prognostic/predictive biomarkers. Studies in melanoma and ovarian cancer have demonstrated that HLA-A*02 allele expression is correlated with poor clinical outcome. Results from our previous phase I trial of PCa suggested that HLA-A*24 allele expression conferred a better clinical outcome. Based on these data we evaluated herein the prognostic relevance of both alleles in PCa. First, we have shown (in a 56 patients’ study) that HLA-A*02:01 and HLA-A*24:02 in de novo metastatic prostate cancer (mPCa), have an important role for disease progression. Patients expressing HLA-A*02:01 showed poor clinical outcomes vs. HLA-A*02:01- patients. HLA-A*24:02+ patients progressed slower to castrate resistant PCa (CR) and had increased overall survival (OS). Homozygous HLA-A*02:01+ patients progressed severely to CR, with very short OS. Univariate and multivariate analyses ascribed to both HLA alleles significant prognostic values for the time to progression to CR and OS. The presence of HLA-A*02:01 and HLA-A*24:02 alleles in de novo mPCa patients are significantly and independently associated with unfavorable or favorable clinical outcomes, respectively. We also provided evidence to suggest that patients with localized PCa at diagnosis, expressing HLA-A*24:02 had the best clinical outcome in terms of early biochemical recurrence (early BCR) whereas HLA-A*02:01+ showed poor clinical outcome. Furthermore, we made comparisons between our study population (n=237) and population without PCa (n=612). We found out that there is no statistically significant difference, neither in the frequency of the alleles, nor in the percentage of individuals expressing the alleles. Our data underline HLA-A alleles as valuable prognostic/predictive biomarkers for PCa to assist for the appropriate treatment and follow-up schedule based on the risk for disease progression so to avoid under-treatment and over-treatment.

Ο σημαντικός ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου έχει αποδειχθεί. Οι ανοσολογικοί βιοδείκτες για την πρόγνωση και πρόβλεψη του καρκίνου του προστάτη (PCa), αναδεικνύονται ως βασικά εργαλεία ως προς τη θεραπεία, αξιολόγηση και παρακολούθησή του. Δεδομένης της ετερογένειας του PCa και της ποικιλομορφίας των θεραπευτικών επιλογών, πρόσφατα ξεκίνησαν εντατικές προσπάθειες για την εξατομικευμένη προσέγγιση της νόσου. Καθώς τα αλλήλια HLA είναι απαραίτητα για την αποτελεσματική απόκριση ενάντια του PCa, η έκφρασή τους θα μπορούσε να αποτελέσει προγνωστικό/προβλεπτικό βιοδείκτη. Μελέτες στο μελάνωμα και στον καρκίνο των ωοθηκών έδειξαν ότι η έκφραση του αλληλίου HLA-A*02 συσχετίζεται με φτωχή κλινική έκβαση. Αποτελέσματα από μία μελέτη μας, φάσης Ι που προηγήθηκε, έδειξαν ότι η έκφραση του αλληλίου HLA-A*24 μπορεί να συνδέεται με καλή κλινική εξέλιξη. Με βάση τα δεδομένα αυτά, αξιολογήσαμε την προγνωστική αξία της έκφρασης των δύο αυτών αλληλίων στον PCa. Αρχικά δείξαμε (σε μία μελέτη 56 ασθενών) ότι η έκφραση των αλληλίων HLA-A*02:01 και HLA-A*24:02 στον de novo μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (mPCa), παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς που εκφράζουν το HLA-A*02:01 είχαν χειρότερα κλινικά αποτελέσματα σε σχέση με τους HLA-A*02:01- ασθενείς. Οι HLA-A*24:02+ ασθενείς σημείωσαν πιο αργή επιδείνωση σε ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη (CR) και είχαν μεγαλύτερη ολική επιβίωση (OS). Οι ομόζυγοι HLA-A*02:01+ ασθενείς επιδεινώθηκαν πολύ γρήγορα σε CR και είχαν πολύ μικρή OS. Μονοπαραγοντικές και πολυπαραγοντικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για τα δύο αλλήλια και επικύρωσαν τη σημαντική προγνωστική τους αξία ως προς τους χρόνους για CR και OS. Η παρουσία των αλληλίων HLA-A*02:01 και HLA-A*24:02 συσχετίζεται στατιστικώς σημαντικά και ανεξάρτητα με φτωχή και καλή κλινική έκβαση σε αυτό το είδος PCa, αντιστοίχως. Στη συνέχεια δείξαμε ότι και σε ασθενείς με εντοπισμένο PCa κατά τη διάγνωση οι εκφραστές του HLA-A*24:02 είχαν καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα, ως προς την πρώιμη βιοχημική υποτροπή (early BCR), ενώ οι εκφραστές του HLA-A*02:01 είχαν χειρότερη κλινική πορεία. Πραγματοποιήσαμε, επίσης, συγκρίσεις μεταξύ του πληθυσμού της μελέτης (n=237) και σε φυσιολογικό πληθυσμό (n=612). Διαπιστώσαμε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά, ούτε στην συχνότητα των αλληλίων, ούτε στο ποσοστό των ατόμων που εκφράζουν τα αλλήλια. Τα δεδομένα της διδακτορικής διατριβής υποστηρίζουν ότι τα αλληλόμορφα HLA-A μπορούν να αποτελέσουν πολύτιμους προγνωστικούς/προβλεπτικούς βιοδείκτες για τον PCa, συμβάλλοντας στην κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση και παρακολούθηση των ασθενών με βάση τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, με σκοπό την αποφυγή υπο-θεραπείας ή υπερ-θεραπείας τους.