Σχεδιασμός και σύνθεση ενώσεων με αντικαρκινική δράση

Abstract

This dissertation presents the design, synthesis and pharmacological evaluation of derivatives with potent anticancer activity. This derivatives belong to two main categories, acridines and quinazolines.Part A presents the acridine derivatives. Chapter 1 presents the actions of acridines in general and mentions their characteristic active derivatives with antibacterial, antiparasitic, phototherapeutic, anti-cancer action and action against neurodegenerative diseases.Chapter 2 presents the derivatives with activity against topoisomerases 1, 2 and Tyrosyl-DNA phosphodiesterases 1,2 as well as the novel ones with potent activity against these enzymes. Taking into account the synergistic effect of topoisomerases with Tyrosyl-DNA Phosphodiesterases, as well as the remarkable action of azaacridine derivatives bearing amino-substituted chains at positions 1.4 and methoxy group at position 8, the new ones were designed. In these derivatives for the study of the structure relationhisps, the length of the chains has been increased as well as the introduction of nitrogen or oxygen atoms. In addition, aliphatic chains have been replaced by cyclic and aromatic ones. Also the methoxy group at position 8, has been replaced by ethoxy, bromine, trifluoromethyl and phenyl substituted group. Finally, derivatives bearing hydrogen at position 8 and a bromιne at position 6 of the azaacridine backbone were designed in order to study this position.Chapter 3 presents the derivatives with potent action against RNA Polymerase I. Deregulation-inactivation of RNA polymerase I can lead to cancer, so it is necessary to find inhibitors. The novel derivatives were designed using BMH-21 and its derivatives that acted against RNA Polymerase 1 as lead compounds. The novel derivatives bearing the aza-acridine backbone have a chlorine in position 1, and in position 4 have a dimethylamino and diethylamino chain, a long chain containing oxyxone and hydroxyl, a chain with methyl substituted piperazine and a chain with ethoxypexide. Also in position 8 they have either hydrogen or methoxy group. The new derivatives were pharmacologically evaluated against cancer cell lines and several of them showed remarkable activity.Part B presents the quinazoline derivatives. Chapter 4 presents the general effects of quinazolines and mentions their characteristic active derivatives with antibacterial, antimalarial, antiviral, antiparkinsonian and anti-cancer activity.Chapter 5 presents new quinazoline derivatives with potent activity against TDP1,2. These derivatives were designed based on the azaacridine derivatives of Chapter 2, which have nitro substitution at position 4. Taking into consideration the remarkable activity of these derivatives against topoisomerases 1, 2, the correlation of topoisomerases 1,2 and TDP the significant anti-cancer activity of quinazoline derivatives, one of their rings was removed, thus turning them into quinazoline derivatives. The removal of this ring was done in order to study the significance of this ring in the activity against TDP 1,2.Chapter 6 presents quinazoline derivatives with potent activity against MEK1 and MEK2 kinases. MEK1 and MEK2 kinases play an intermediate role in the signal transduction pathway that includes the Ras / Raf / MEK / ERK sequence. Abnormal regulation or overactivation of this pathway leads to the growth and metabolism of cancer cells. Because MEK1,2 kinases are the only substrates of ERK1,2, the need to find inhibitors is important in order to inhibit the function of the ERK pathway leading to carcinogenesis. The new derivatives were designed using PD98059 and its derivatives as lead compounds with inhibitory activity against MEK1 and MEK2 kinases as a guide. In the new derivatives the basic chromone backbone has been replaced by the quinazoline backbone and the chlorine has been removed from position 6 and the methoxyl has been moved from position 3 to position 2 of the side benzene thus removing the aniline group. Also the action-important amine side chains of position 8 were replaced by amides bearing either one or two methylene respectively. These chains include a methylamino group, a cyclopropylamino group and a hydroxyl to form hydrogen bonds. The side chain bearing two hydroxyls was also designed to simulate the corresponding one of the guide compounds which showed significant activity. A methylamino chain was also designed for structure-action relationships. These chains include a methylamino group, a cyclopropylamino group and a hydroxyl to form hydrogen bonds. The side chain bearing two hydroxyls was also designed to simulate the corresponding one of the guide compounds which showed significant activity. Chapter 7 presents quinazoline derivatives with potent activity against Tankyrases 1,2. These tancyrases belong to the poly-ADP-ribose polymerases (PARPs), which are a group of enzymes that play an important role in maintaining cellular function and integrity. As tancyrases are involved in many cancer-related cellular functions, such as telomere maintenance, the Wnt oncology pathway, mitosis, and DNA repair, it is important to find inhibitors. Among their inhibitors is the derivative XAV939, which is a lead compound for the synthesis of new derivatives. As a large number of quinazoline derivatives are active against tancyrases 1 and 2, the new derivatives bear the basic quinazoline backbone and also bear an amide chain at position 8 which is substituted with diol to form hydrogen bonds at position 4, phenyl and propyl group as well as a methyl substitution for the study of structure-action relationship. The new derivatives were pharmacologically evaluated against Tankyras 1, 2 and PARPs 1,2 and some of them showed significant activity.

Στην παρούσα διαδακτορική διατριβή παρουσιάζεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η φαρμακολογική αξιολόγηση ενώσων με πιθανή αντικαρκινική δράση. Οι ενώσεις αυτές ανήκουν σε δύο βασικές κατηγορίες, τις ακριδίνες και τις κιναζολίνες. Στο μέρος Α παρουσιάζονται τα ακριδινικά παράγωγα. Στο κεφάλαιο 1 παρουσιάζονται γενικά οι δράσεις των ακριδινών και αναφέρoνται χαρακτηριστικά δραστικά παράγωγά τους με αντιβακτηριακή, αντιπαρασιτική, φωτοθεραπευτική, αντικαρκινική δράση και δράση έναντι νευροεκφυλιστκών νόσων.Στο κεφάλαιο 2 παρουσιάζονται οι ενώσεις με δράση έναντι τοποϊσομερασών 1, 2 και Τυροσυλ-DNA φωσφοδιεστερασών 1,2, καθώς και οι νέες ενώσεις με πιθανή δράση έναντι των ενζύμων αυτών. Λαμβάνοντας υπόψιν τη συνεργιστική δράση των τοποϊσομερασών με τις Τυροσυλ-DNA Φωσφοδιεστεράσες, καθώς και την αξιόλογη δράση που εμφάνισαν αζαακριδινικά παράγωγα που φέρουν αμινoϋποκατεστημένες αλυσίδες στις θέσεις 1,4 και μεθoξυομάδα στη θέση 8, σχεδιάσθηκαν τα νέα παράγωγα. Στα παράγωγα αυτά για μελέτη σχέσης δομής δράσης έχει γίνει αύξηση του μήκους των αλυσίδων καθώς και εισαγωγή ατόμων αζώτου ή οξυγόνου. Επιπλέον οι αλειφατικές αλυσίδες έχουν αντικατασταθεί από κυκλικές και αρωματικές. Ακόμη η μεθοξυομάδα στη θέση 8, έχει αντικατασταθεί από αιθόξυομάδα, από βρωμιο, από τριφθορομέθυλο και από φαινυλοομάδα. Τέλος σχεδιάσθηκαν και παράγωγα που δε φέρουν υποκατάσταση στη θέση 8 και φέρουν βρωμιο στη θέση 6 του αζαακριδινικού σκελετού με σκοπό να μελετηθεί αυτή η θέση. Στο κεφάλαιο 3 παρουσιάζονται οι ενώσεις με πιθανή δράση έναντι της RNA Πολυμεράσης Ι. Η απορύθμιση-υπερενεργοποίηση της RNA πολυμεράσης Ι μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία καρκίνου συνεπώς είναι αναγκαία η εύρεση αναστολέων της. Τα νέα παράγωγα σχεδιάσθηκαν χρησιμοποιώντας ως ένωση οδηγό το BMH-21 και παράγωγά του που εμφάνισαν δράση έναντι της RNA Πολυμεράσης 1. Τα νέα παράγωγα που φέρουν τον αζα-ακριδινικό σκελετό, έχουν χλώριο στη θέση 1, και στη θέση 4 έχουν διμεθυλάμινο και διαιθυλαμινο αλυσίδα, αλυσίδα με μεγάλο μήκος που περιέχει οξυξόνο και υδροξύλιο, αλυσίδα με μεθυλοϋποκατεστημένη πιπεραζίνη και αλυσίδα με αιθοξυαιθυλοϋποκατεστημένη πιπεραζίνη. Επίσης στη θέση 8 φέρουν είτε υδρογόνο είτε μεθοξυ ομάδα. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι καρκινικών κυτταρικών σειρών και αρκετά από αυτά εμφάνισαν αξιόλογη δράση.Στο μέρος Β παρουσιάζονται τα κιναζολινικά παράγωγα. Στο κεφάλαιο 4 παρουσιάζονται γενικά οι δράσεις των κιναζολινών και αναφέρoνται χαρακτηριστικά δραστικά παράγωγά τους με αντιβακτηριακή, ανθελονοσιακή, αντιιϊκή, αντιπαρκινσονική και αντικαρκινική δράση.Στο κεφάλαιο 5 παρουσιάζονται νέα κιναζολινικά παράγωγα με δράση έναντι TDP1,2. Τα παράγωγα αυτά σχεδιάσθηκαν βασιζόμενα στα αζαακριδινικά παράγωγα του κεφαλαίου 2, τα οποία φέρουν νιτρο υποκατάσταση στη θέση 4. Λαμβάνοντας υπόψιν την αξιόλογη δράση των παραγώγων αυτών έναντι των τοποϊσομερασών 1, 2, τη συσχέτιση των τoποϊσομερασών 1,2 με τις TDP 1,2 και τη σημαντική αντικαρκινική δράση κιναζολινικών παραγώγων, αφαιρείτε ο ένας δακτύλιος τους, μετατρέποντάς τα έτσι σε κιναζολινικά παράγωγα. Η αφαίρεση του δακτυλίου έγινε με σκοπό να μελετηθεί η σημαντικότητα αυτού του δακτυλίου στη δραστικότητα έναντι των TDP 1,2. Στο κεφάλαιο 6 παρουσιάζονται κιναζολινικά παράγωγα με δράση έναντι ΜΕΚ1 και ΜΕΚ2 κινασών. Οι κινάσες αυτές συμμετέχουν στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος Ras/Raf/MEK/ERK, ανώμαλη ρύθμιση ή υπερενεργοποίηση του οποίου οδηγεί στην ανάπτυξη και το μεταβολισμό καρκινικών κυττάρων. Επειδή οι κινάσες ΜΕΚ1,2 αποτελούν τα μοναδικά υποστρώματα των ERK1,2 είναι σημαντική η ανάγκη εύρεσης αναστολέων τους με σκοπό να αναστείλουν τη λειτουργία του μονοπατιού ERK που οδηγεί στην καρκινογέννεση. Τα νέα παράγωγα σχεδιάσθηκαν χρησιμοποιώντας ως οδηγό το PD98059 και παράγωγά του με ανασταλτική δράση έναντι κινασών ΜΕΚ1 και ΜΕΚ2. Στα νέα παράγωγα ο βασικός σκελετός της χρωμόνης έχει αντικατασταθεί από τον κιναζολινικό σκελετό κι έχει αφαιρεθεί το χλώριο από τη θέση 6 και το μεθοξύλιο μεταφέρθηκε από τη θέση 3 στη θέση 2 του πλευρικού βενζολίου οδηγώντας έτσι σε αφαίρεση της ανιλινο ομάδας. Επίσης οι σημαντικές για τη δράση αμινικές πλευρικές αλυσίδες της θέσης 8 αντικαταστάθηκαν από αμιδικές που φέρουν είτε ένα είτε δύο μεθυλένια αντίστοιχα. Οι αλυσίδες αυτές περιλαμβάνουν μεθυλάμινομάδα, κυκλοπροπυλάμινομάδα και υδροξύλιο με σκοπό τη δημιουργία δεσμών υδρογόνου. Επίσης σχεδιάσθηκε η πλευρική αλυσίδα που φέρει δύο υδροξύλια με σκοπό να προσομοιάζει την αντίστοιχη των ενώσεων οδηγών που εμφάνισε σημαντική δράση. Ακόμη για σχέσεις δομής-δράσης σχδιάσθηκε και μια μεθυλάμινοαλυσίδα. Ακόμη η μεθοξυομάδα του πλευρικού βενζολίου έχει αντικατασταθεί από μια υδροξυλομάδα με σκοπό να μελετηθεί αν το υδροξύλιο αυτό μπορεί να σχηματίσει δεσμούς υδρογονου με το ενεργό κέντρο της ΜΕΚ. Τέλος σχεδιάσθηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα όπου ο βενζολικός δακτυλίος στη θέση 2 του κιναζολινικού σκελετού έχει αντικατασταθεί από έναν ναφθοϊκό δακτύλιο. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι καρκινικών κυτταρικών σειρών και αρκετά από αυτά εμφάνισαν αξιόλογη δράση.Στο κεφάλαιο 7 παρουσιάζονται κιναζολινικά παράγωγα με πιθανή δράση έναντι των Τανκυρασών 1,2. Οι τανκυράσες αυτές ανήκουν στις πολυμεράσες της πολύ αδενοφωσφορικής ριβόζης (Poly-ADP-ribose polymerases, PARPs), οι οποίες είναι μια ομάδα ενζύμων που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής λειτουργίας και ακεραιότητας. Καθώς εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες οι οποίες σχετίζονται με καρκίνο, όπως η συντήρηση των τελομερών, το μονοπάτι ογκογένεσης Wnt, η μίτωση καθώς και η επιδιόρθωση του DNA, είναι σημαντική η εύρεση αναστολέων τους. Στους αναστολείς τους ανήκει τα παράγωγo XAV939, που αποτελεί ένωση οδηγο για τη σύνθεση των νέων παραγώγων. Καθώς ένας μεγάλος αριθμός παραγώγων της κιναζολίνης είναι δραστικά έναντι των τανκυρασών 1 και 2, τα νέα παράγωγα φέρουν το βασικό κιναζολινικό σκελετό και επιπλέον φέρουν μια αμιδική αλυσίδα στη θέση 8 που είναι υποκατεστημένη με διόλη με σκοπό να σχηματίσουν δεσμόυς υδρογόνου, φέρουν στη θέση 4 υποκατάσταση φαινυλίου και προπυλοομάδας καθώς και μια μεθυλο υποκατάσταση για μελέτη σχέσης δομής-δράσης. Τα νέα παράγωγα φαρμακολογήθηκαν έναντι των Τανκυρασών 1, 2 και των PARPs 1,2 και κάποια από αυτά εμφάνισαν σημαντική δράση.