The role of adipose tissue in metabolic disorders and molecular pathways that affect its function

Abstract

The aim of this thesis is to expand the current knowledge on the role of adipose tissue (AT) on metabolic disorders and to research the molecular pathways that affect its function. In this light, we performed two narrative reviews. Initially, the crosstalk between AT and the vascular system and how this can affect the onset and progression of metabolic diseases was investigated. In a second narrative review, the angiogenic factors that affect AT and pharmacological approaches that could be used in the treatment of obesity and its accompanying co-morbidities were described. Moreover, current bioengineering approaches that could be employed in the fight against obesity and consequent metabolic diseases are suggested. Hence this information led to testing the properties of a new, natural, Histogel-based bioscaffold to support the proliferation and differentiation of white AT to into brown-like AT, a more metabolically active version of fat. As AT is affected by the cytokines of other tissues, irisin, a myokine, and its role on metabolic disorders was explored. Based on accumulating evidence on the implication of irisin in cancer a systematic review was performed, with the aim to elucidate how irisin is involved in the progression of cancer and if it can constitute a valid biomarker for its diagnosis. Finally, the role of irisin on AT and how it affects its metabolic state was investigated. The results of the current thesis suggest that the communication between vascular system and adipose tissue should be considered, when pharmacological approaches are employed for the treatment of metabolic disorders. Moreover, the use of biological scaffolds is suggested, that could result in increased gain of brown adipose tissue (increased metabolic activity) and be part of the treatment of obesity and accompanying metabolic disorders. The results demonstrate that irisin is involved in cancer by modulating cell proliferation and tumor invasion through several signaling pathways and can also be a good biomarker for the diagnosis of cancer. Finally, the role of irisin in the regulation of lipolysis and thermogenesis in vitro is presented. Taken together, these results indicate that adipose tissue is an excellent medium for pharmacological or biomedical interventions for the treatment of metabolic disorders.

Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η διεύρυνση της τρέχουσας γνώσης σχετικά με το ρόλο του λιπώδους ιστού στις μεταβολικές διαταραχές και η έρευνα των μοριακών μονοπατιών που επηρεάζουν τη λειτουργία του. Υπό αυτό το πρίσμα, πραγματοποιήθηκαν δύο βιβλιογραφικές μελέτες. Αρχικά, διερευνήθηκε πώς η αλληλεπίδραση μεταξύ του λιπώδους ιστού και του αγγειακού συστήματος μπορεί να επηρεάσει την εμφάνιση και την εξέλιξη των μεταβολικών ασθενειών. Στη δεύτερη ανασκόπησή που πραγματοποιήθηκε, περιγράφονται οι αγγειογόνοι παράγοντες που επηρεάζουν το λιπώδη ιστό και οι φαρμακολογικές προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της παχυσαρκίας και των συνοδών νοσηροτήτων της. Επιπλέον, προτείνονται τρέχουσες προσεγγίσεις της εμβιομηχανικής που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την καταπολέμηση της παχυσαρκίας και των συνακόλουθων μεταβολικών ασθενειών. Αυτές οι πληροφορίες οδήγησαν στη δοκιμή των ιδιοτήτων ενός νέου, φυσικού, βιολογικού ικριώματος με βάση το Histogel που υποστηρίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του λευκού λίπους σε μπεζ, μια μεταβολικά πιο ενεργή εκδοχή του λίπους. Καθώς ο λιπώδης ιστός επηρεάζεται από τις κυτοκίνες άλλων ιστών, ερευνήθηκε η ιρισίνη, μια μυοκίνη, και ο ρόλος της στις μεταβολικές διαταραχές. Με βάση τη βιβλιογραφία σχετικά με το ρόλο της ιρισίνης στον καρκίνο, πραγματοποιήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, με στόχο να διευκρινιστεί πώς η ιρισίνη εμπλέκεται στην εξέλιξη του καρκίνου και εάν μπορεί να αποτελέσει έγκυρο βιοδείκτη για τη διάγνωσή του. Τέλος, διερευνήθηκε ο ρόλος της ιρισίνης στο λιπώδη ιστό και πώς επηρεάζει τη μεταβολική του κατάσταση. Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η επικοινωνία μεταξύ αγγειακού συστήματος και λιπώδους ιστού θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, όταν χρησιμοποιούνται φαρμακολογικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία μεταβολικών διαταραχών. Επιπλέον, προτείνεται η χρήση βιολογικών ικριωμάτων, που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αύξηση του καφέ λιπώδους ιστού (αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα) και να αποτελούν μέρος της θεραπείας της παχυσαρκίας και των συνοδών μεταβολικών διαταραχών. Φαίνεται επίσης ότι η ιρισίνη εμπλέκεται στον καρκίνο, ρυθμίζοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την μετάσταση των όγκων, μέσω διαφόρων σηματοδοτικών μονοπατιών και μπορεί επίσης να είναι ένας καλός βιοδείκτης για τη διάγνωση του καρκίνου. Τέλος, φαίνεται ότι η ιρισίνη μπορεί να ρυθμίσει τη λιπόλυση και τη θερμογένεση in vitro. Συνοψίζοντας, τα παραπάνω αποτελέσματά δείχνουν ότι ο λιπώδης ιστός είναι ένα εξαιρετικό μέσο για φαρμακολογικές ή βιοϊατρικές παρεμβάσεις σχετικά με τη θεραπεία των μεταβολικών διαταραχών.

Lo scopo di questa tesi è di espandere le conoscenze attuali sul ruolo del tessuto adiposo (AT) sui disordini metabolici e di ricercare i pathways molecolari che ne influenzano la funzione. In questo contesto abbiamo eseguito due revisioni narrative. Nella prima review abbiamo indagato su come il crosstalk tra AT e sistema vascolare possa influire sull’esordio e sulla progressione dei disordini metabolici. Nella nostra seconda review, abbiamo descritto i fattori angiogenici che influenzano l’AT e gli approcci farmacologici che potrebbero essere utilizzati nella lotta contro l’obesità e le sue co- morbilità associate. Inoltre, proponiamo degli attuali approcci di bioingegneria che potrebbero essere impiegati nella lotta contro l’obesità e i disordini metabolici associati. Queste informazioni ci hanno portato a testare le proprietà di un nuovo, naturale Histogel-based bioscaffold per supportare la proliferazione e il differenziamento del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo brown-like, un tipo di grasso più metabolicamente attivo. Siccome l’AT è influenzato dalle citochine di altri tessuti, noi abbiamo indagato sull’irisina, una miochina, e sul suo ruolo nei disordini metabolici. Basandoci su evidenze crescenti sul ruolo dell’irisina nel cancro abbiamo eseguito una review sistematica con l’obiettivo di chiarire come l’irisina sia coinvolta nella progressione del cancro e se possa costituire un valido biomarker per la sua diagnosi. Infine, abbiamo indagato sul ruolo dell’irisina nell’AT e su come influisca sul suo stato metabolico. I risultati della presente tesi suggeriscono che la comunicazione tra sistema vascolare e tessuto adiposo dovrebbe essere considerata, quando approcci farmacologici sono impiegati per il trattamento di disordini metabolici. Inoltre, noi proponiamo l’uso di scaffolds biologici nella medicina rigenerativa, che possono risultare nell’incremento di tessuto adiposo bruno (attività metabolica incrementata) ed essere parte del trattamento dell’obesità e dei disordini metabolici associati. Mostriamo inoltre che l’irisina è coinvolta nel cancro modulando la proliferazione cellulare e l’invasività tumorale attraverso alcuni pathways di segnalazione cellulare e che può anche essere un buon biomarker per la diagnosi tumorale. Infine, mostriamo che l’irisina può regolare lipolisi e termogenesi in vitro. Complessivamente, questi risultati indicano che il tessuto adiposo è un medium eccellente per interventi farmacologici o biomedicali per il trattamento di disordini metabolici.