Μελέτη της επίδρασης του ρυθμού χορήγησης της θεραπευτικής δόσης στον θεραπευτικό λόγο σύγχρονων κλινικών εφαρμογών ακτινοθεραπείας

Abstract

In the first part of the doctoral dissertation the dose rate distributions delivered to 55 prostate and head & neck (H&N) cancer patients treated with a helical TomoTherapy (HT) system were resolved and assessed with regard to pitch and field width defined during treatment planning. Potential loss in the bio-effectiveness of HT treatments due to sublethal repair mechanisms triggered during dose delivery was estimated using the concept of biologically effective dose (BED) and acknowledging two independent, equally contributing repairing mechanisms with repair halftime of 0.19 h and 2.16 h. Statistical analysis of the studied cases showed that the median treatment delivery time was 4.4 min and 6.3 min for the prostate and H&N cases, respectively. Dose rate volume histogram data for the studied cases showed that the 25% and 12% of the volume of the planning target volumes of the prostate and H&N cases are irradiated with a dose rate of greater or equal to 1 Gy/min. Quartile dose rate (QDR) data confirmed that in HT, where the target is irradiated in slices, most of the dose is delivered to each voxel of the target when it travels within the beam. Analysis of the planning data from all cases showed that this lasts for 68 s (median value). QDRs showed that using the 2.5 cm field width, 75% of the prescribed dose is delivered to target voxels with a mean dose rate of at least 3.2 Gy/min and 4.5 Gy/min, for the prostate and H&N cases, respectively. Systematically higher dose rates were observed for the H&N cases due to the shallower depths of the lesions in this anatomical site. Delivered dose rates were also found to increase with field width and pitch setting, due to the higher output of the system which, in general, results in accordingly decreased total treatment time. BED results for finite (clinical) dose rate delivery accounting for sublethal repair were found in agreement with corresponding calculations for instantaneous treatment delivery, suggesting negligible loss in treatment bio-effectiveness both for the prostate and H&N cases. Ιn IMRT appears to be no effect of treatment time and consequently dose rate on bio-effectiveness when the treatment time is of the same order of magnitude or less than the repair half-time. However, an effect is expected on radiotherapy techniques with fairly longer treatment time such as stereotactic radiosurgery. The diversity in technical configuration among the clinically available radiosurgery systems, results in accordingly diverse treatment times for the same physical dose prescription, spanning from several min to more than 1h. This, combined with evidence supporting the impact of dose delivery temporal pattern on the bio-effectiveness of low-LET radiation treatments, challenges the assumption of acute dose delivery commonly employed to estimate the clinical outcome using the concept of Biologically Effective Dose (BED). In the second part of the doctoral dissertation, the treatment plans of 30 patients underwent CyberKnife radiosurgery for Vestibular Schwannomas (VS), prescribing a marginal dose of 13 Gy to the tumor in a single fraction, were retrospectively reviewed and the derived dose distributions were resolved in the temporal domain. It was demonstrated that CyberKnife radiosurgery greatly departs from the assumption of acute exposure, delivering highly inhomogeneous dose rate distributions in the temporo-spatial domain, even for single fraction treatments. This influences the delivered BED due to alterations in the sublethal damage repair (SLR) occurring within the treatment session. The net effect on BED of SLR alterations becomes considerable for treatments lasting longer than the faster repair component half time. Using a BED model involving SLR effects, it was shown that each physical dose iso-surface is associated with a BEDslr range which can be represented by the corresponding mean value and standard deviation (1σ). The range of BEDslr values per iso-surface depends on the plan optimization steps. For the studied VS cases cohort, a typical range of 2%, with respect to the mean BEDslr value was found at 1σ. The marginal BEDslr delivered to the VS tumors through the prescription dose iso-surface was found to deteriorate with treatment time, involving both beam-on time and beam-off gaps. Using linear regression fitting models, the marginal BEDslr for 13 Gy prescription can be estimated with reasonable uncertainty. Compared to the acute exposure approach, a BED “loss” of 21% is associated with the delivery of 13 Gy to the VS tumor in 35 min.

Στο πρώτο μέρος της διδακτορικής διατριβής χαρτογραφήθηκαν οι κατανομές ρυθμού δόσης συνολικά 55 ασθενών με καρκίνο του προστάτη αδένα και κεφαλής - τραχήλου που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία με το σύστημα helical TomoTherapy. Mελετήθηκε η επίδραση του πάχους τομής του πεδίου και του pitch στον ρυθμό δόσης, καθώς και η πιθανή απώλεια στη βιολογική αποτελεσματικότητα λόγω των μηχανισμών επιδιόρθωσης των υποθανατηφόρων βλαβών. Η τελευταία εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την έννοια της βιολογικά δραστικής δόσης (Biological Effective Dose - BED) θεωρώντας δύο ισόποσα συνεισφέροντες μηχανισμούς με χρόνο ημίσειας επιδιόρθωσης 0,19 h και 2,16 h, αντίστοιχα. Τα ιστογράμματα ρυθμού δόσης - όγκου έδειξαν πως, για τις περιπτώσεις ακτινοθεραπείας στον προστάτη αδένα, κατά μέσο όρο, το 25% του όγκου του προστάτη ακτινοβολείται με ρυθμό δόσης ίσο ή μεγαλύτερο του 1 Gy/min. Ομοίως, στις περιπτώσεις κεφαλής - τραχήλου, κατά μέσο όρο, το 12% του όγκου του στόχου υψηλού κινδύνου ακτινοβολείται με ρυθμό ίσο ή μεγαλύτερο από 1 Gy/min. Οι τιμές των QDR επιβεβαίωσαν ότι στο helical TomoTherapy το μεγαλύτερο μέρος της δόσης σε κάθε ογκοστοιχείο του όγκου-στόχου χορηγείται όταν το ογκοστοιχείο βρίσκεται εντός της δέσμης ακτινοβολίας ενώ μόνο ένα μικρό μέρος χορηγείται όταν βρίσκεται εκτός αυτής. Γενικά, υπολογίστηκαν μικρότερες τιμές QDR για τις περιπτώσεις προστάτη σε σχέση με τις περιπτώσεις κεφαλής - τραχήλου, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί στο μεγαλύτερο βάθος του όγκου-στόχου στις πρώτες. Επίσης, οι χορηγούμενοι ρυθμοί δόσης βρέθηκε πως αυξάνονται με το πάχος τομής και το pitch οδηγώντας σε μείωση του χρόνου θεραπείας. Για τους τυπικούς χρόνους διάρκειας μίας συνεδρίας στο helical TomoTherapy (4,4 min και 6,3 min για τις περιπτώσεις προστάτη και κεφαλής - τραχήλου, αντίστοιχα) δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις τιμές BED. Επομένως, σε ακτινοθεραπεία IMRT φαίνεται πως δεν υπάρχει επίδραση του χρόνου θεραπείας και κατ΄επέκταση του ρυθμού δόσης στην βιολογική αποτελεσματικότητα όταν ο χρόνος θεραπείας είναι ίδιας τάξης μεγέθους ή μικρότερος από τους χρόνους ημίσειας επιδιόρθωσης. Όμως, αναμένεται επίδραση σε τεχνικές ακτινοθεραπείας με αρκετά μεγάλους χρόνους χορήγησης της δόσης όπως είναι οι στερεοτακτικές ακτινοχειρουργικές. Η διαφοροποίηση στις τεχνικές προδιαγραφές των κλινικά διαθέσιμων συστημάτων ακτινοχειρουργικής έχει ως αποτέλεσμα αντίστοιχες διαφορές στο χρόνο εναπόθεσης της δόσης και επομένως, στον απαιτούμενο συνολικό χρόνο θεραπείας και τη βιολογική της απόκριση. Στο δεύτερο μέρος της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε αναδρομική ανάλυση 30 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ακουστικού νευρινώματος με το σύστημα CyberKnife VSI και τους συνταγογραφήθηκε δόση 13 Gy στο GTV σε μία μόνο συνεδρία. Δεδομένου ότι οι πρακτικές ακτινοχειρουργικής με το CyberKnife συνήθως διαρκούν περισσότερο από 10 min οι χωροχρονικές μεταβολές στη χορήγηση της δόσης επηρεάζουν τη ραδιοβιολογική αποτελεσματικότητα μίας θεραπείας λόγω αντίστοιχων μεταβολών στην επιδιόρθωση των υποθανατηφόρων βλαβών. Επομένως, η χορήγηση της δόσης αποκλίνει σε μεγάλο βαθμό από την έννοια της στιγμιαίας έκθεσης, καθιστώντας την έννοια της στιγμιαίας βιολογικά δραστικής δόσης (BEDinst) ακατάλληλη. Τα αποτελέσματα BED υποδεικνύουν τη χρήση του ογκοστοιχείου που λαμβάνει τη διάμεση τιμή BEDslr ανά ισοδοσιακή καμπύλη ως αντιπροσωπευτική τιμή διότι, για τις στρατηγικές σχεδιασμού θεραπείας που εφαρμόστηκαν στις μελετημένες περιπτώσεις ασθενών, αποδείχθηκε ότι η σχετική κατανομή συχνότητας του BEDslr ανά ισοδοσιακή προσομοιάζει αρκετά εκείνη της κανονικής κατανομής. Οπότε, η τυπική απόκλιση της μέσης τιμής, η οποία υπολογίστηκε σχεδόν 2% (1σ), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του εύρους τιμών BED. Τέλος, παρατηρήθηκε μείωση του BEDslr με την αύξηση του χρόνου ενώ συγκριτικά με την προσέγγιση της ακαριαίας χορήγησης διαπιστώθηκε «απώλεια» BED 21%.