Συνύπαρξη επιπρόσθετων αυτοάνοσων νοσημάτων σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Abstract

OBJECTIVE: Patients with autoimmune Diabetes Mellitus (DM), either with Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA) or with conventional (juvenile) autoimmune type 1 diabetes (T1D), exhibit higher prevalence of Associated Autoimmune Diseases (AADs) in comparison with the general population. AIM: Aim of this study was to determine the prevalence of AADs in adults with LADA or T1D and to examine the role of glutamic-acid decarboxylase antibodies (GADA) and the influence of demographic factors in the development of AADs. Moreover we tried to find a possible correlation between associated and familial autoimmunity.RESEARCH DESIGN AND METHODS: We investigated 160 adults (81 males and 79 females) with autoimmune DM (114 with T1D /46 with LADA) who had been measured for GADA and other antipancreatic autoantibodies. Their mean age was 40.3±15.9 years. Clinical parameters and organ-specific antibodies related to other autoimmune diseases, such as anti-thyroid antibodies (anti-TPO and anti-TG), APCA and antiadrenal autoantibodies, were evaluated. Also, a detailed medical history was obtained.RESULTS: It was observed that in more than half of the adult patients with T1D, and in particular in 93 individuals (58.13%) positive autoimmunity markers were detected in addition to those against the pancreatic islets (accompanying autoimmunity). Of these, 77 individuals (48.12% of the total) presented a clinical presentation of the accompanying autoimmune disease. The most common autoimmune disease has been found to be autoimmune thyroid disease. Specifically, it was detected in 72 patients (45%). Gastric autoimmunity was present in 42 patients (26.2%). For the rest of the autoimmune diseases, celiac disease was detected in 6 (3.7%) patients, vitiligo in 5 (3.1%), psoriasis in 3 (1.82%), juvenile rheumatoid arthritis in 3 (1.82%) and Addison's disease in 2 (1.2%) patients. Rarely, alopecia, multiple sclerosis, autoimmune glomerulonephritis, myasthenia gravis, Crohn's disease and Sjögren 's syndrome have been reported. The latter diseases were detected in 1 patient (0.6%) each.Patients with LADA had a higher incidence of AADs overall, and especially autoimmune thyroiditis (p = 0.027) and gastric autoimmunity (p = 0.002). compared with those with T1D, while all patients with celiac disease suffered from typical T1D (p = 0.041). Patients with GADA were more likely to have AADs [OR = 3.43 (95% CI 1.53,7.73), p = 0.0015] and multiple autoimmunity [OR = 6.77 (95% CI 1.9, 24.1), p = 0.002], as well as thyroid [OR = 2.52 (95% CI 1.7.3.3), p = 0.017] and gastric autoimmunity [OR = 2.54 (95% CI 1.6.3.4), p = 0.036]. Patients with LADA had a higher rate of positive GADA [OR = 2.78 (95% CI 1.09, 7.12), p = 0.02] or ICA positive [OR = 3.54 (95% CI 1.14, 10.9), p = 0.018] than those with typical T1D. After controlling the effect of LADA, GADA appeared to be a significant risk factor for concomitant autoimmune disease (p = 0.002). Multivariate accounting regression analysis showed that female gender, chronological age and GADA are statistically significant risk factors for AADs.Regarding familial autoimmunity, it occurred in 61 (38.1%) patients. The most common autoimmune disease was autoimmune thyroiditis. Specifically, 31 patients in the study (19.37%) had at least one relative with Hashimoto's thyroiditis. The second most common autoimmune disease was T1D with 29 patients (18.12%) having at least one relative with T1D. Followed in order of frequency: psoriasis in 5 patients (3.12%), vitiligo in 4 patients (2.5%), alopecia, autoimmune glomerulonephritis and systemic lupus erythematosus occurred in 3 patients each (1.87%), Crohn's disease and juvenile rheumatoid arthritis in 2 patients (1.25%), celiac disease and multiple sclerosis in 1 patient (0.62%). In our study we found a significant relationship between the incidence of AADs in one patient and the number of autoimmune diseases in his relatives. It was also observed that in patients with LADA the presence of various autoimmune diseases in other members of the same family is more common than in patients with typical T1D (43.5% vs 35.9%), but this result was not statistically significant. Also, no significant relationship was found between GADA positivity and familial autoimmunity.CONCLUSIONS: Our study showed that the occurrence of concomitant autoimmune diseases in patients with autoimmune DM is significantly associated with female gender, older age and positive GADA. Patients with LADA appear to have a more severe, generalized, and multiple autoimmune disorder. Positive GADA consist a marker of further associated autoimmunity. Finally, the more AAds a person has, the more often we encounter autoimmune diseases in their relatives.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Οι ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ), είτε με λανθάνοντα αυτοάνοσο σακχαρώδη διαβήτη των ενηλίκων (Latent Autoimmune Diabetes of Adults - LADA) είτε τον κλασικό (νεανικό) αυτοάνοσο διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1), παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά Συνοδών Αυτοάνοσων Νοσημάτων (ΣΑΝ) σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της μελέτης μας ήταν να καθορίσουμε τη συχνότητα των συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων σε ενήλικες με LADA ή ΣΔτ1, να μελετήσουμε το ρόλο των αντισωμάτων έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος (GADA) σχετικά με την εμφάνιση ΣΑΝ, να παρατηρήσουμε τους δημογραφικούς παράγοντες που ευνοούν την ανάπτυξη ΣΑΝ και να δούμε εάν η αυξημένη συνοδός αυτοανοσία σχετίζεται με την εμφάνιση πολλαπλών αυτοάνοσων νοσημάτων στην ίδια οικογένεια.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Μελετήθηκαν 160 ενήλικες ασθενείς (81 άντρες και 79 γυναίκες) με αυτοάνοσο ΣΔ (114 με ΣΔτ1 και 46 με LADA) μέσης ηλικίας 40.3±15.9 έτη. Στους ασθενείς μετρήθηκαν τα αντιπαγκρεατικά αυτοαντισώματα GADA, ΙΑ2, ICA και IAA. Επίσης μελετήθηκαν όλες οι κλινικές παράμετροι, καθώς και η παρουσία και ο τίτλος οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων που σχετίζονται με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα anti-TPO και anti-TG, έναντι κοιλιοκάκης anti-tTG-IgA, αυτοάνοσης γαστρίτιδας APCA και έναντι πρωτοπαθούς επινεφριδιακής ανεπάρκειας ενώ ζητήθηκε και λεπτομερές ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Παρατηρήθηκε ότι σε παραπάνω από τους μισούς ενήλικες ασθενείς με ΣΔτ1, και συγκεκριμένα σε 93 άτομα (58.13%) ανιχνεύθηκαν θετικοί δείκτες αυτοανοσίας πέραν αυτών έναντι των νησιδίων του παγκρέατος (συνοδός αυτοανοσία). Εξ αυτών 77 άτομα (48.12% του συνόλου) παρουσίασαν κλινική προβολή της συνοδού αυτοάνοσης νόσου. Το συχνότερα απαντώμενο αυτοάνοσο νόσημα βρέθηκε να είναι η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. Συγκεκριμένα, ανιχνεύτηκε σε 72 ασθενείς (45%). Γαστρική αυτοανοσία παρουσίασαν 42 ασθενείς (26.2%). Όσον αφορά στα υπόλοιπα αυτοάνοσα νοσήματα ανιχνεύθηκε κοιλιοκάκη σε 6 (3.7%) ασθενείς, λεύκη σε 5 (3.1%), ψωρίαση σε 3 (1,82%), ρευματοειδής αρθρίτιδα σε 3 (1,82%) και νόσος του Addison σε 2 (1,2%) ασθενείς. Σπανιότερα ανευρέθηκαν καθολική αλωπεκία, πολλαπλή σκλήρυνση, αυτοάνοση σπειραματονεφρίτιδα, μυασθένεια gravis, νόσος του Crohn και σύνδρομο Sjögren. Τα τελευταία αυτά νοσήματα ανιχνεύτηκαν σε 1 ασθενή (0,6%) το καθένα.Οι ασθενείς με LADA είχαν υψηλότερη επίπτωση ΣΑΝ συνολικά, και ειδικά αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας (p=0.027) και γαστρικής αυτοανοσίας (p=0.002) σε σύγκριση με εκείνους με ΣΔτ1, ενώ όλοι οι ασθενείς με κοιλιοκάκη είχαν τυπικό ΣΔτ1 (p=0.041). Οι ασθενείς με θετικά GADA είχαν μεγαλύτερη συχνότητα ΣΑΝ [OR=3.43 (95%CI 1.53,7.73), p=0.0015] και πολλαπλής αυτοανοσίας [OR=6.77 (95%CI 1.9, 24.1), p=0.002], καθώς και θυρεοειδικής [OR=2.52 (95%CI 1.7,3.3), p=0.017] και γαστρικής αυτοανοσίας [OR=2.54 (95%CI 1.6,3.4), p=0.036]. Οι ασθενείς με LADA είχαν υψηλότερο ποσοστό θετικών GADA [OR=2.78 (95%CI 1.09, 7.12), p=0.02] ή θετικών ICA [OR=3.54 (95%CI 1.14, 10.9), p=0.018] από ότι εκείνοι με τυπικό ΣΔτ1. Μετά τον έλεγχο της επίδρασης του LADA, τα GADA φάνηκε ότι ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για συνοδό αυτοάνοσο νόσημα (p=0.002). Η πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι το θήλυ φύλο, η χρονολογική ηλικία και τα θετικά GADA είναι στατιστικώς σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για ΣΑΝ. Όσον αφορά την οικογενή αυτοανοσία, εμφανίστηκε σε 61 (38.1%) ασθενείς. Το συχνότερο αυτοάνοσο νόσημα ήταν η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Συγκεκριμένα, οι 31 ασθενείς της μελέτης (19.37%) είχαν τουλάχιστον ένα συγγενή με θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Το δεύτερο σε συχνότητα αυτοάνοσο νόσημα ήταν ο ΣΔτ1 με 29 ασθενείς (18.12%) να παρουσιάζει τουλάχιστον ένα συγγενή με ΣΔτ1. Ακολούθησαν με σειρά συχνότητας : η ψωρίαση σε 5 ασθενείς (3.12%), η λεύκη σε 4 ασθενείς (2.5%), η αλωπεκία, η αυτοάνοση σπειραματονεφριτιδα και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος εμφανίστηκαν σε 3 ασθενείς το καθένα (1.87%), η νόσος του Crohn και η ρευματοειδής αρθρίτιδα σε 2 ασθενείς (1.25%), τέλος η κοιλιοκάκη και η πολλαπλή σκλήρυνση σε 1 ασθενή (0.62%). Στη μελέτη μας βρέθηκε να υπάρχει σημαντική σχέση ανάμεσα στη συχνότητα των ΣΑΝ και των αυτοάνοσων νοσημάτων στην ευρύτερη οικογένεια. Επίσης παρατηρήθηκε ότι σε ασθενείς με LADA η παρουσία διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων σε άλλα μέλη της ίδιας οικογένειας είναι συχνότερη σε σχέση με τους ασθενείς με τυπικό ΣΔτ1 (43,5% vs 35,9%), όχι όμως σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Επίσης, δεν βρέθηκε σημαντική σχέση μεταξύ θετικών GADA με την οικογενή αυτοανοσία. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η μελέτη μας έδειξε ότι η εμφάνιση συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων στους ασθενείς με αυτοάνοσο ΣΔ σχετίζεται σημαντικά με το θήλυ φύλο, την μεγαλύτερη ηλικία και τα θετικά GADΑ. Οι ασθενείς με LADA φαίνεται να έχουν μια ισχυρότερη, γενικευμένη και πολλαπλή αυτοάνοση διαταραχή. Τα θετικά GADΑ αποτελούν δείκτη περαιτέρω συνοδού αυτοανοσίας. Τέλος, όσο περισσότερα είναι τα ΣΑΝ σε ένα άτομο τόσο συχνότερα συναντούμε αυτοάνοσα νοσήματα στους συγγενείς του.