Η επίδραση του ουρσοδεοξυχολικού οξέος σε παθολογοανατομικούς δείκτες ηπατικής αναγέννησης ύστερα από ηπατεκτομή

Abstract

Introduction: Hepatic regeneration is a complex process involving a multitude of well-timed molecular operations. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is postulated to exert a protective effect against oxidative stress and enzymatic degradation of the extracellular matrix, in turn potentiating the regenerative response. The aim of the present animal study is to evaluate the impact of UDCA administration in liver tissue expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in a setting of acute liver failure achieved by extended (80%) hepatectomy.Materials and methods: Twenty-four adult male Sprague-Dawley rats were randomly assigned to an experimental (UDCA) and a control group. Animals in the UDCA received oral pretreatment with UDCA for 14 days, while animals in the control group received saline. All animals underwent resection of approximately 80% of the liver parenchyma. Tissue and blood sample collection were performed 48 hours postoperatively.Results: The postoperative mitotic index and Ki-67 levels were found to be elevated in the UDCA group (43±11.4 and 13.7±24.7 versus 31±16.7 and 7.6±5.7), albeit without any statistical significance. Pretreatment with UDCA significantly decreased COX-2 expression levels (p=0.028) as well as serum tumor necrosis factor α (TNFα) levels (37.3±10.9 pg/mL versus 75.4±14.4 pg/mL, p=0.004). COX-2 expression score was observed to be weakly correlated to Ki-67 levels in both groups. Although COX-2 expression score was not correlated with serum TNFα levels in the control group, animals pretreated with UDCA exhibited moderate correlation (r=0.45).Conclusion: Preoperative administration of UDCA exerts a suppressive effect on tissue expression of COX-2 following 80% hepatectomy and enforces a positive correlation between COX-2 and serum TNFα levels, suggesting that UDCA preconditions liver tissue to display an enhanced regenerative response to circulating cytokines, most notably TNFα. The weak association of COX-2 with Ki-67 expression levels suggests that COX-2 may be of secondary importance during the early phases of liver regeneration.

Εισαγωγή: Η ηπατική αναγέννηση είναι μία σύνθετη διαδικασία που εμπλέκει πολλαπλούς μοριακούς μησχανισμούς που λειτουργούν σε παραλληλία. Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA) θεωρείται πως ασκεί προστατευτική δράση έναντι του οξειδωτικού stress και της ενζυματικής αποδόμησης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Ο στόχος της παρούσας μελέτης είναι να διερευνήσει την επίδραση της χορήγησης UDCA στα ιστικά επίπεδα έκφρασης κυκλοξυγενάσης 2 (COX-2), σε ένα περιβάλλον οξείας ηπατικής ανεπάρκειας έπειτα από εκτεταμένη (80%) ηπατεκτομή.Υλικό και μέθοδοι: Εικοσιτέσσερις (24) ενήλικες επίμυες τύπου Sprague-Dawley, άρρενος φύλου, χωρίσθηκαν με τυχαιοποιημένη μέθοδο σε μία πειραματική ομάδα (ομάδα UDCA) και σε μία ομάδα ελέγχου. Τα πειραματόζωα στην ομάδα UDCA (n=12) έλαβαν προθεραπέια με per os χορηγούμενο UDCA για διάστημα 14 ημερών, ενώ η ομάδα ελέγχου (n=12) έλαβε διάλυμα placebo από φυσιολογικό ορο. Όλοι οι επίμυες υπεβλήθησαν σε 80% ηπατεκτομή και 48 ώρες μετεγχειρητικά, κατά τον τερματισμό του πειράματος συλλέχθηκαν δείγματα αναγεννώμενου ηπατικού ιστού και αίματος.Αποτελέσματα: Ο μετεγχειρητικός μιτωτικός δείκτης και τα επίπεδα του Ki-67 υπήρξαν αυξημένα στην ομάδα UDCA (43±11.4 και 13.7±24.7 έναντι 31±16.7 και 7.6±5.7, στην ομάδα ελέγχου), χωρίς ωστόσο στατιστική σημαντικότητα. Προθεραπεία με UDCA οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της έκφρασης COX-2 στο ηπατικό παρέγχυμα (p=0.028) όπως επίσης και των επιπέδων TNFa στον ορό του αίματος (37.3±10.9 pg/mL έναντι 75.4±14.4 pg/mL στην ομάδα ελέγχου, p=0.004). Το σκορ έκφρασης COX-2 στο εναπομείναν ήπαρ κατά τον τερματισμό του πειράματος εμφάνισε μη-συσχέτιση (r=0) με τα επίπεδα TNFa στην ομάδα ελέγχου, ενώ αντιθέτως στην ομάδα προθεραπείας με UDCA, η συσχέτιση μεταξύ των δύο παρατηρήθηκε αυξημένη έναντι της ομάδας ελέγχου (r=0.45).Συμπεράσματα: Η προεγχειρητική χορήγηση UDCA καταστέλλει την ιστική έκφραση COX-2 μετά από εκτεταμένη 80% ηπατεκτομή και ενισχύει την αναγεννητική απόκριση μέσω μηχανισμών ευαισθητοποίησης (preconditioning) του ηπατικού ιστού στην επίδραση κυτταροκινών και ιδίως του TNFa. Η ασθενής συσχέτιση των επιπέδων COX-2 με το αντιγόνο Ki-67 υποστηρίζουν ότι ο ρόλος της COX-2 κατά τη πρώιμη φάση της ηπατικής αναγέννησης είναι δευτερεύουσας σημασίας.