Development of cell and protein scale dosimetry tools, and their applications for the optimization of therapeutic protocols using Monte Carlo simulations

Abstract

The present investigation, entitled “Development of cell and protein scale dosimetry tools, and their applications for the optimization of therapeutic protocols using Monte Carlo simulations”, aimed in the development of a calculation toolkit that has the ability to estimate the DNA damage response (DDR), when Ionizing Radiation (IR) interacts with biological matter. This tool aims to be utilized for clinical implementation either by each self or by the use of data produced using it, towards the optimization and personalization of therapeutic and imaging clinical protocols.The thesis has been organized in 5 chapters, for better understanding of the whole project. The first chapter discusses some general introductory theoretical information on radiobiology using micro- and nano-dosimetry. The publication produced during this thesis are also presented. The second chapter is an analytic review on studies that have investigated several aspects of the simulation procedure on the quantification of DDR to IR. Track structure codes have been extensively discussed and included in this chapter. Furthermore, several ways on the design of DNA molecule models, as well as on the way that DNA damage may be repaired is also discussed in this chapter.The third chapter describes a novel investigation procedure that was developed in the context of this study. This investigation includes the use of a prototype DNA dosimeter that was used for the quantification of Double Strand Breaks (DSB), when linear DNA molecules are irradiated by a LINAC. This experimental procedure was then modeled and simulated in Geant4-DNA. This process was validated, and a mathematical model was developed, which may be used to correlate the dose with DNA DSB.The fourth chapter describes the simulation platform that was developed in the context of this thesis. IDDRRA (DNA Damage Response to Ionizing RAdiation) is a toolkit that was developed to be used by clinicians, for the quantification of DDR. IDDRRA includes computational tools to design DNA molecules, simulate the irradiation of the designed molecule, as well as to analyze in detail the results produced. Each tool contained in IDDRRA has been specifically developed for this toolkit, but it may also be used separately. The fifth and last chapter of this manuscript discuss the outcome of this investigation in total as well as several prospects for future investigators in the field. It seems that the study of DDR is an active field of investigation, as except from the clinical applications, many studies have focused on the quantification of damage produced to astronauts that make large trips on space, as well as on the general population that has recently involved in such voyages.

Η παρούσα διδακτορική μελέτη, με τίτλο «Ανάπτυξη εργαλείων δοσιμετρίας σε κυτταρικό και πρωτεϊνικό επίπεδο και εφαρμογή τους για τη βελτιστοποίηση θεραπευτικών πρωτοκόλλων με τη χρήση προσομοιώσεων Monte Carlo», είχε ως στόχο την ανάπτυξη ενός εργαλείου υπολογισμού που θα έχει την ικανότητα να εκτιμά την απόκριση του DNA σε βλάβες (DDR) που δημιουργούνται όταν ιονίζουσα ακτινοβολία (IR) αλληλεπιδρά με τη έμβια ύλη. Αυτό το υπολογιστικό εργαλείο στοχεύει στη χρήση του σε κλινικές εφαρμογές είτε για προσομοιώσεις είτε για τη χρήση δεδομένων που έχουν παραχθεί από τη χρήση του. Απώτερος στόχος είναι η βελτιστοποίηση και η εξατομίκευση θεραπευτικών και απεικονιστικών κλινικών πρωτοκόλλων.Η διατριβή έχει οργανωθεί σε 5 κεφάλαια, για την εύκολη κατανόηση του συνόλου της μελέτης. Στο πρώτο κεφάλαιο συζητούνται κάποιες γενικές εισαγωγικές θεωρητικές έννοιες σχετικά με τον τομέα της ραδιοβιολογίας και τη χρησιμότητα της μικρο- και νανο-δοσιμετρίας. Παρουσιάζονται επίσης οι δημοσιεύσεις που εκπονήθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της διδακτορικής διατριβής (ΔΔ). Το δεύτερο κεφάλαιο αποτελεί μια αναλυτική ανασκόπηση των μελετών που έχουν διερευνήσει διάφορες πτυχές των διαδικασιών προσομοίωσης σχετικά με τον ποσοτικό προσδιορισμό της βλάβης του DNA από την ιονίζουσα ακτινοβολία. Οι κώδικες περιγραφής των τροχιών που ακολουθούνται από στοιχειώδη σωμάτια συζητούνται εκτενώς σε αυτό το κεφάλαιο. Επιπλέον, διάφορες τεχνικές σχετικά με το σχεδιασμό τρισδιάστατων μοντέλων μορίων DNA, καθώς και τεχνικές αποκατάστασης της βλάβης του DNA συζητούνται επίσης σε αυτό το κεφάλαιο.Το τρίτο κεφάλαιο περιγράφει μια νέα τεχνική που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο αυτής της μελέτης. Αυτή η τεχνική περιλαμβάνει τη χρήση ενός πρωτοτύπου DNA δοσιμέτρου, το οποίο χρησιμοποιήθηκε για τον ποσοτικό προσδιορισμό των σημείων διπλής διάσπασης της έλικας του DNA (DSB), όταν γραμμικά μόρια DNA ακτινοβολούνται από ένα κλινικό γραμμικό επιταχυντή (LINAC). Αυτή η πειραματική διαδικασία στη συνέχεια μοντελοποιήθηκε και προσομοιώθηκε στο Geant4-DNA. Αυτή η διαδικασία επικυρώθηκε και παράλληλα αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να συσχετίσει τη δόση με τον αριθμό των DNA DSB.Το τέταρτο κεφάλαιο περιγράφει την πλατφόρμα προσομοίωσης που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής εργασίας. Το IDDRRA (DNA Damage Response to Ionizing RAdiation) είναι μια εργαλειοθήκη που αναπτύχθηκε για να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη, για τον ποσοτικό προσδιορισμό της DDR. Το IDDRRA περιλαμβάνει εξειδικευμένα εργαλεία για το σχεδιασμό τρισδιάστατων μορίων DNA, την προσομοίωση της ακτινοβόλησης τέτοιων μοντέλων, καθώς και τη διαδικασία ανάλυσης των παραγόμενων αποτελεσμάτων. Κάθε εργαλείο που περιέχεται στο IDDRRA έχει αναπτυχθεί ειδικά για χρήση μέσω της πλατφόρμας, αλλά μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ξεχωριστά.Το πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο αυτής της ΔΔ συζητά τα αποτέλεσμα της μελέτης, στο σύνολό τους, καθώς και προοπτικές για μελλοντικούς ερευνητές στον τομέα. Παρατηρείται, ότι η μελέτη της DDR είναι ένα ενεργό πεδίο έρευνας, καθώς εκτός από τις κλινικές εφαρμογές, πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ποσοτικοποίηση της βλάβης που προκαλείται στους αστροναύτες κατά τη διάρκεια των ταξιδιών στο διάστημα, καθώς και στο γενικό πληθυσμό που έχει πρόσφατα εμπλακεί σε τέτοιου είδους ταξίδια.