Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογικές μελέτες πολυφαινολικών παραγώγων

Abstract

The present thesis has two topics as research subjects. The first includes the synthesis of compounds against Alzheimer's disease, through the strategy of multi-target-directed ligand design. Using polyphenolic acids and lipoic acid as the parent compounds, as well as amino alcohols or diamines as linkers, hybrid molecules were synthesized and were studied for their physicochemical and biological properties. Ferulic acid derivative exhibited the highest antioxidant and neuroprotective activity, which, in combination with the stability of the compound, makes it a potent hybrid molecule.The second subject of the thesis includes the synthesis of novel inhibitors against the enzyme urease. In this context, bifunctional molecules were synthesized, which interact simultaneously with both the Ni2+ ions (via a phosphonate/carboxylate system) and the sulfhydryl group of Cys322 (via a cation ring), in the active site of the enzyme. The inhibitors were studied for their inhibitory action on the enzyme, and molecular modeling experiments were performed to determine how they bind to the enzyme. 3-((1-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl)(hydroxy)phosphoryl)propanoic acid exhibited the strongest, irreversible inhibitory activity with kinact /KI = 10420 s-1 M-1.Finally, in the same context, bifunctional urease inhibitors, based on the structure of urea, were also synthesized. Thus, urea, thiourea and carbamate catechol derivatives were prepared and studied for their inhibitory activity. 1-Cyclohexyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)urea exhibited the best inhibitory effect against the urease enzyme with IC50 = 571.7 mM.

Η παρούσα διατριβή έχει δύο θέματα ως αντικείμενα έρευνας. Το πρώτο αντικείμενο αφορά τη σύνθεση ενώσεων κατά της νόσου του Αλτσχάιμερ, μιας πολυσχιδούς ασθένειας, μέσω της στρατηγικής σύνθεσης φαρμάκων πολλαπλών στόχων. Χρησιμοποιώντας ως μητρικές ενώσεις πολυφαινολικά οξέα και λιποϊκό οξύ, και ως συνδετικά μόρια αμινοαλκοόλες ή διαμίνες, έγινε σύνθεση υβριδικών μορίων, τα οποία μελετήθηκαν ως προς τις φυσικοχημικές και βιολογικές τους ιδιότητες. Το υβριδικό παράγωγο του φερουλικού οξέος επέδειξε τη βέλτιστη αντιοξειδωτική και νευροπροστατευτική δράση, που σε συνδυασμό με την σταθερότητα της ένωσης, το καθιστά ως ένα αρκετά ελπιδοφόρο υβριδικό μόριο.Το δεύτερο αντικείμενο της εργασίας, αφορά τη σύνθεση νέων αναστολέων κατά του ενζύμου της ουρεάσης. Σε αυτό το πλαίσιο, έγινε σύνθεση διλειτουργικών μορίων, τα οποία αλληλεπιδρούν ταυτόχρονα με τα ιόντα Ni2+ (μέσω ενός φωσφονικού/καρβοξυλικού συστήματος) και με τη σουλφυδρυλομάδα της Cys322 του ενεργού κέντρου του ενζύμου (μέσω ενός κατεχολικού δακτυλίου). Οι αναστολείς μελετήθηκαν ως προς την ανασταλτική τους δράση έναντι του ενζύμου, ενώ πραγματοποιήθηκαν και πειράματα μοριακής μοντελοποίησης για να εξακριβωθεί ο τρόπος σύνδεσης τους με το ένζυμο. To 3-((1-(3,4-διυδροξυφαινυλο)-3-μεθοξυ-3-οξοπροπυλ)(υδροξυ)φωσφορυλο)προπανοϊκό οξύ επέδειξε την ισχυρότερη, μη αντιστρεπτή ανασταλτική δράση με τιμή kinact/KI = 10420 s-1 M-1.Τέλος, στο ίδιο πλαίσιο, έγινε σύνθεση διλειτουργικών αναστολέων της ουρεάσης, οι οποίοι βασίζονται στη δομή της ουρίας. Έτσι, παρασκευάστηκαν κατεχολικά παράγωγα ουρίας, θειουρίας και καρβαμικά παράγωγα, τα οποία μελετήθηκαν ως προς την ανασταλτική τους ισχύ. Η 1-κυκλοεξυλο-3-(3,4-διυδροξυβενζυλ)ουρία παρουσιάσε την ισχυρότερη ανασταλτική δράση έναντι του ενζύμου της ουρεάσης με IC50 = 571.7 mM.