A modeling framework for the spatiotemporal evolution of cancer tumors and study of immunotherapy based approaches in the case of glioblastoma

Abstract

Part I of this thesis aims at developing an extensible and computationally efficient framework for in silico modeling of tumor growth in a 3-dimensional, inhomogeneous and time-varying chemical environment. The resulting model consists of a set of mathematically derived and algorithmically defined operators, each one addressing the effects of a particular biological mechanism on the state of the system. These operators may be extended or re-adjusted, in case a different set of starting assumptions or a different simulation scenario needs to be considered. Part II of this thesis aims at an analysis of patient data obtained by the HGG-2010 clinical study. The HGG-2010 study integrated immunotherapy in the form of autologous dendritic cell vaccination in the standard treatment protocol of high grade gliomas, resulting in an increased 2-year and median overall survival. The conducted analysis reveals strong correlations between a patient’s immune profile (quantified by Fluorescence-activated cell sorting measurements and derived numerical features described in the main text) and overall survival. The proposed workflow could serve as a basis for more elaborate analyses aiming at the identification of prognostic markers able to discriminate between potential long- and short-term survivors.

Στο πρώτο μέρος της διατριβής αναπτύσσεται μία πρωτότυπη μεθοδολογία για την μαθηματική/υπολογιστική μοντελοποίηση της χωρικής και χρονικής εξέλιξης καρκινικών όγκων, που αποσκοπεί στην ευέλικτη επαναπροσαρμογή του προκύπτοντος μοντέλου βάσει εναλλακτικών αρχικών υποθέσεων και νέων δεδομένων καθώς και στην υπολογιστική του επίδοση σε σχέση με την απαιτούμενη λεπτομέρεια της χωρικής και χρονικής διακριτοποίησης.Το δεύτερο μέρος της διατριβής αφορά την μελέτη ιατρικών δεδομένων από την κλινική μελέτη HGG-2010 (EudraCT 2009-018228-14) που πραγματοποιήθηκε στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο του Leuven. Η κλινική μελέτη αφορούσε την προσθήκη ανοσοθεραπείας στο πρωτόκολλο χημειο/ακτινοθεραπείας για ασθενείς με γλοιοβλάστωμα. Το βασικό κλινικό ερώτημα αφορούσε την εκτίμηση ή/και τις ενδείξεις για το κατά πόσο ένας ασθενής έχει πιθανότητες να ωφεληθεί από την προσθήκη ανοσοθεραπείας στο θεραπευτικό σχήμα βάσει της αρχικής κλινικής του εικόνας της κατάστασης του ανοσοποιητικού του συστήματος. Στα πλαίσια της μελέτης αναπτύχθηκε ένας συστηματικός τρόπος ανίχνευσης χαρακτηριστικών της ανοσολογικής εικόνας του ασθενούς με ενδεχόμενη προβλεπτική ικανότητα ως προς το προαναφερθέν κλινικό ερώτημα.