Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ υπό αγωγή με γλιπτίνες

Abstract

Bullous pemhigoid (BP) is the most common acquired blistering disease affecting mainly the elderly. Its pathogenesis is mediated by autoimmune mechanisms targeting epitopes expressed on the hemidesmosomes of the basal membrane and the inflammatory process that follows results in the dermo-epidermal detachment and the formation of subepidermal blisters. Ιt may be associated with other underlying comorbidities (e.g. autoimmune disorders, malignancies) and triggering oraggravating factors such as trauma and certain medicine. Recently, accumulated datasuggests among culprit drugs a major role of Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors (DPP4i) as a disease trigger. DPP4is -or else gliptins- are hypoglycemic agents prescribed to Diabetes mellitus type 2 patients (DMT2). The aforementioned patientgroup consists a particularly vulnerable group of patients, considering the possible deregulation of glucose levels following gliptin discontinuation along with the additional burden of the administration of systemic glucocorticosteroids which still remain the cornerstone of the treatment of moderate-to-severe BP cases, according to guidelines.Τhe present study demonstrates the significant contribution of the over timeincreasing use of gliptins in the observed increasing prevalence of DMT2 among newly diagnosed cases of BP throughout the years 2010-2016, which also resulted in a parallel upward trend in the total of new cases of BP admitted in the Dermatology Department of University Hospital of Ioannina during the same time period. In addition, it comprises comparisons concerning epidemiologic, clinical and laboratory findings among patient groups with or without preceded use of DPP4i. Statistical evaluation of the relevant data did not reveal significant differences in thedemographic parameters (age, sex), the diagnostic laboratory tests’ results (biopsy,direct/indirect immunofluorsce, ELISA), the clinical findings suggestive of BP diagnosis and the treatment regimens in the sense of the therapeutic demandings for achieving and maintaining disease control. Regarding any comorbidities, the only statistically significant association was that of gliptin use and metabolic diseases (dyslipidemia, hyperuricemia) which are strongly correlated with Diabetes Mellitus (chi square test=10.546, p=0.001).Comparative analysis of comorbidities and concomitant medication among patient groups with preceded use of gliptins with or without BP revealed a statisticallysignificant higher frequency of statin coadministration among patients not affected byBP despite previous treatment with a DPP4i. This observation, combined with data from the literature, supports a definite immunoregulatory effect of statins, potentially protective against BP among patients using gliptins.Upon confirming that previous use of DPP4i did not differentiate treatment demands for BP control, we evaluated the therapeutic efficacy of the combination of methylprednisolone (MP) and methotrexate (MTX) for this disease. Employing primary (percentage of patients achieving disease control, percentage of patients with a relapse) and secondary end points (time to disease control, time till first relapse, total methylprednisolone dose and methylprednisolone tapering rate till disease control), we proved both the feasibility and the efficacy of the coadministration of MP and MTX as a starting combination modality for all patients with adequate compliance to this treatment. In addition, follow up of specific parameters at the end of the 3rd month after initiating treatment (daily dose of methylprednisolone and weekly dose of methotrexate at the end of the first trimester as well as the total 3-month methylprednisolone dose) confirmed the significant ‘costicosteroid’ sparingeffect of this therapeutic intervention.Furthermore, considering the limitations of the present retrospective study, in an attempt to evaluate longterm safety and efficacy of the treatment by analysing the disease relapses, it is remarkable that more than 50% of the patients (73,6±10,2%) remained without a relapse for a period of 4 years after diagnosis. (Kaplan-Meier method).The safety profile of the treatment protocol was also satisfactory. Serious adverse events that occurred during treatment and that could be attributed exclusively to the use of systemic corticosteroids included 2 deaths (3.77% of the population group) and 4 cases (7.55%) of forced regimen modification.Given the retrospective character of the study, a basic limitation was the lack of acontrol arm, i.e. of patients treated with glucocorticosteroid monotherapy - the first line treatment according to guideline proposals. For this reason, we evaluated the efficacy of the present modality by comparing the measured end-point treatment parameters of this cohort (time to disease control, daily MP dose at 3 months and cumulative 3 month MP dose) with the corresponding endpoints anticipated by calculating different treatment scenarios of glycocorticosteroid monotherapy management (fast, moderate, slow tapering rates)based on expert-proposed treatment guidelines. The results confirmed an overall superior efficacy of the applied combined treatment regarding the aforementioned parameters, in addition to the MP sparing effect.Finally, comparative analysis of treatment endpoints for the different MP-MTX combinations provides clues in favour of a therapeutic superiority of the combination 48mg MP+7.5mg MTX as initial treatment regimen. Overall, the present study contributes to the better understanding of the nosological aspects of the gliptin intake related BP while it also suggests a safe and probably more efficient treatment modality for this disease that could reduce the burden of administered glucocorticosteroids. The latter, if confirmed in larger trials, may prove an important finding of particular interest for the management of the vulnerable group of elderly patients with diabetes mellitus and bullous pemphigoid.

Το Πομφολυγώδες Πεμφιγοειδές (ΠΠ) αποτελεί τη συχνότερη επίκτητη αυτοάνοση πομφολυγώδη δερματοπάθεια και πλήττει κυρίως την 3η ηλικία. Η παθογένεσή του διέπεται από αυτοάνοσους μηχανισμούς που στοχοποιούν επιτόπους επί δομών των ημιδεσμοσωματίων της βασικής μεμβράνης και καταλήγουν σε φλεγμονώδη αντίδραση με αποτέλεσμα την αποκόλληση της επιδερμίδας από το χόριο και τον σχηματισμό υποεπιδερμιδικής πομφόλυγας. Η εκδήλωσή του δύναται να σχετίζεται με άλλα υποκείμενα νοσήματα (π.χ. αυτοάνοσα, νεοπλασίες) ή πυροδοτικούς παράγοντες όπως τραύματα ή φάρμακα, μεταξύ των οποίων τα τελευταία χρόνια κυρίαρχο ρόλο φαίνεται να διαδραματίζουν οι αναστολείς του ενζύμου DPP4 (DPP4i) ή αλλιώς γλιπτίνες - υπογλυκαιμικοί παράγοντες χορηγούμενοι σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι τελευταίοι αποτελούν μια ιδιαίτερα ευάλωτη ομάδα ασθενών, δεδομένης και της δυνητικής απορρύθμισης του σακχάρου τους λόγω της συνακόλουθης διακοπής της γλιπτίνης καθώς και της πιθανής περαιτέρω επιβάρυνσής τους από τη χορήγηση συστηματικών κορτικοειδών που αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του σοβαρού-εκτεταμένου ΠΠ σύμφωνα με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.Στην παρούσα μελέτη αναδείχθηκε η καταλυτική συμβολή της διαχρονικά αυξανόμενης χρήσης των γλιπτινών στην παρατηρηθείσα αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ2 μεταξύ νεοδιαγνωσθέντων περιστατικών ΠΠ κατά τη χρονική περίοδο 2010-2016, συντελώντας στην επίσης παρατηρηθείσα ανοδική τάση του συνόλου των πρωτοδιαγνωσθέντων περιστατικών με ΠΠ στη Δερματολογική κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων κατά το ίδιο χρονικό διάστημα.Επιπλέον συγκρίθηκαν τα επιδημιολογικά, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα μεταξύ ασθενών με και χωρίς προηγηθείσα λήψη γλιπτίνης. Από τις συγκρίσεις δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε δημογραφικές παραμέτρους (ηλικία,φύλο), σε αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων που τεκμηριώνουν τη διάγνωση (βιοψία βλαβης, άμεσος/ έμμεσος ανοσοφθορισμός, ELISA), στον φαινότυπο, την κλινική πορεία και τις θεραπευτικές απαιτήσεις για την επίτευξη ελέγχου και διατήρηση της ύφεσης του νοσήματος στο πρώτο τρίμηνο κατά το οποίο είχαμε και τα περισσότερα δεδομένα παρακολούθησης (follow up). Σε ό,τι αφορά τη σύγκριση των συνοδών νοσημάτων δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα σε κάποια συννοσηρότητα και στο ιστορικό λήψης γλιπτίνης με μοναδική εξαίρεση τις στενά συσχετιζόμενες με Σακχαρώδη Διαβήτη μεταβολικές παθήσεις (δυσλιπιδαιμία, υπερουριχαιμία, χ2 =10,546, p=0,001).Η συγκριτική ανάλυση του ιστορικού συννοσηροτήτων και συγχορηγούμενων φαρμάκων μεταξύ ασθενών με θετικό ιστορικό λήψης γλιπτίνης, με και χωρίς νόσηση από ΠΠ, ανέδειξε στατιστικά σημαντική την παρατηρηθείσα πιο συχνή συγχορήγηση στατίνης σε ασθενείς που δεν εμφάνισαν το νόσημα παρά την προηγηθείσα λήψη γλιπτίνης. Η παρατήρηση αυτή σε συνδυασμό με δεδομένα από την βιβλιογραφική ανασκόπηση υποστηρίζει έναν σαφή ανοσορρυθμιστικό ρόλο των στατινών, δυνητικά προστατευτικό έναντι της εκδήλωσης του ΠΠ πιθανώς και μεταξύ ασθενών που έχουν κάνει χρήση DPP4i.Κατόπιν διαπίστωσης ότι το θετικό ιστορικό λήψης γλιπτίνης δεν επέφερε διαφοροποιήσεις στη θεραπευτική διαχείριση των ασθενών – πλην της διακοπής του σκευάσματος DPP4i, αξιολογώντας κύρια (ποσοστό επίτευξης ελέγχου νόσου, ποσοστό ασθενών με εκδήλωση υποτροπής) και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος μέχρι έλεγχο νόσου και μέχρι εκδήλωσης 1ης υποτροπής, αθροιστική δόση μεθυλπρεδνιζολόνης και ρυθμός αποκλιμάκωσης της ημερήσιας δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης μέχρι τον έλεγχο της νόσου) με στατιστική επεξεργασία των δεδομένων, ανεδείχθη η εφαρμοσιμότητα και η υψηλή (100%) αποτελεσματικότητα της εξαρχής συστηματικής συνδυαστικής χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης (ΜΡ) και μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) στο σύνολο των ασθενών με επαρκή συμμόρφωση στη θεραπεία. Παράλληλα, η παρακολούθηση θεραπευτικών παραμέτρων κατά το 1οτρίμηνο (ημερήσια δόση ΜΡ και εβδομαδιαία δόση ΜΤΧ στο τέλος του 1ου τριμήνου, αθροιστική δόση ΜΡ μετά από 3 μήνες θεραπείας) επέτρεψε την ανάδειξη της συμβολής της μεθοτρεξάτης ως παράγοντα εξ’οικονόμησης της συνολικής δόσης του χορηγούμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς. Επιπρόσθετα, σε μια προσπάθεια μακροχρόνιας αξιολόγησης τηςαποτελεσματικότητας του θεραπευτικού πρωτοκόλλου, αξιοποιώντας τα δεδομένα από την ανάλυση των υποτροπών και στο βαθμό που επέτρεψε ο αναδρομικός χαρακτήρας της παρούσας μελέτης, άξιο επισήμανσης αποτελεί το εύρημα ότι με την έναρξη της παρούσης θεραπείας πάνω από το 50% των ασθενών (73,6±10,2%) παρέμειναν χωρίς υποτροπή για 4 χρόνια μετά τη διάγνωση (Μέθοδος Kaplan-Meier).Το προφίλ ασφαλείας της εφαρμοσθείσας αγωγής ήταν επίσης ικανοποιητικό, κατόπιν αξιολόγησης των εκδηλωθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες θα μπορούσαν να αποδοθούν αποκλειστικά στα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή [2 υπερήλικες ασθενείς απεβίωσαν (3,77% επί του πληθυσμιακού δείγματος) και σε 4/53ασθενείς (7,55%) η αγωγή τροποποιήθηκε ουσιωδώς].Δεδομένου του αναδρομικού χαρακτήρα της μελέτης, βασικός περιορισμός ήταν η απουσία ομάδας ελέγχου ασθενών αντιμετωπισθέντων με μεθυλπρεδνιζολόνη ως μονοθεραπεία – 1ης γραμμής θεραπεία βάσει κατευθυντηρίων οδηγιών. Για τον λόγο αυτό η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της εφαρμοσθείσας θεραπευτικής στρατηγικής έγινε αξιοποιώντας διαφορετικά θεωρητικά σενάρια συντεταγμένης ανταπόκρισης στη θεραπεία με ΜΡ στη βάση των κατευθυντηρίων οδηγιών (γρήγορου, ενδιάμεσου και αργού ρυθμού μείωσης ΜΡ) μέσω της σύγκρισης των υπολογισθέντων τιμών σε συγκεκριμένες παραμέτρους έκβασης της εφαρμοσθείσας θεραπείας - καταληκτικά σημεία (χρόνος ελέγχου νόσου, ημερήσια και αθροιστική δόση ΜΡ στο τέλος του 1ου τριμήνου) με τις αντίστοιχες εκτιμηθείσες για κάθε σενάριο. Τα αποτελέσματα των συγκρίσεων επιβεβαίωσαν την εφάμιλλη ή και ενίοτε υπερέχουσα αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής αγωγής ως προς τις εξεταζόμενες παραμέτρους.Τέλος, από τη συγκριτική ανάλυση των παραμέτρων έκβασης της θεραπείας για τα διαφορετικά συνδυαστικά σχήματα έναρξης αγωγής που εφαρμόστηκαν παρέχονται ενδείξεις υπέρ της υπεροχής του αρχικού σχήματος 48mg MP+7,5mg MTX στο σύνολο των εξεταζόμενων παραμέτρων.Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη συμβάλλει στην τεκμηρίωση της κλινικής εικόνας των περιστατικών Πομφολυγώδους Πεμφιγοειδούς που σχετίζονται με τη λήψη γλιπτίνης καθώς και στη διερεύνηση μιας αποτελεσματικής αλλά και ασφαλέστερης θεραπευτικής στρατηγικής για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης του νοσήματος με τη μείωση της επιβάρυνσης με συστηματικά χορηγούμενα γλυκοκορτικοστεροειδή, ιδιαίτερα στην ευάλωτη ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών με Σακχαρώδη Διαβήτη.