Αποτίμηση γενετικών παραγόντων κινδύνου για διαταραχές των οστών

Abstract

The aim of this dissertation was to clarify the etiology of osteoporosis, the most common bone disorder, through studying the genetic pleiotropy of the disease.Literature review was performed in an attempt to evaluate the pleiotropic genetic polymorphisms associated with reduced Bone Mineral Density (BMD) and different phenotypes. Recent genetic pleiotropic data were described in favor of the association between BMD/osteoporosis and 5 phenotypes within the musculoskeletal system (fracture, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, lean body mass, degeneration of the lumbar intervertebral disc), as well as for the following 15 phenotypes outside the musculoskeletal system: body mass index, waist circumference, waist-hip ratio, fat mass, %fat, coronary heart disease, type 2 diabetes, serum lipids, height, age at menarche, age at puberty, alcohol consumption, androgenic alopecia, breast cancer and age-related macular degeneration. In an attempt to further investigate the above indications of the presence of pleiotropy between different phenotypes and reduced BMD/osteoporosis, as well as further understand the genetic architecture of BMD, pleiotropic associations with seemingly unrelated non-bone phenotypes were sought. Particularly, in the discovery phase of bone pleiotropy, genome-wide pleiotropy scan was performed and polymorphisms of the NHGRI-EBI Catalog related to various non-bone phenotypes in previous Genome Wide Association Studies (GWAS) were tested for association with BMD (femoral neck, lumbar spine) in more than 80,000 individuals of the large international GEFOS Consortium. Then, in the replication phase of bone pleiotropy, the 72 strongest polymorphisms from the discovery phase were tested for validation in more than 400,000 individuals of the large study UK Biobank.Twelve pleiotropic polymorphisms were identified associated with BMD (heel) and the following 14 non-bone phenotypes at p-value<5x10-8: height, waist circumference, Parkinson’s disease, non-cardia gastric cancer, androgenic alopecia, allergic diseases (asthma, hay fever, eczema), atopic dermatitis, atopy, serum magnesium, urinary electrolytes, serum proteins, reticulocytes, coffee consumption and educational level. The 12 pleiotropic polymorphisms were located in 11 genetic loci, on 8 chromosomes. Nine polymorphisms were included in the NHGRI-EBI Catalog, while 3 polymorphisms were proxies.In conclusion, the dissertation highlighted the presence of various phenotypic associations for osteoporosis through studying genetic pleiotropy. Remarkable benefits from the study of the genetic pleiotropy of osteoporosis are the clinical consequences of integrating molecular discoveries (responsible genes and pathways) into the etiology of the disease. The aim for future efforts is to focus on the development of new drugs with pleiotropic effects, repurposing of already existing drugs, as well as assessment of the risk develop the disease for high-risk individuals.

Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν η αποσαφήνιση της αιτιολογίας της οστεοπόρωσης, της συχνότερης διαταραχής των οστών, μέσω μελέτης της γενετικής πλειοτροπίας της νόσου.Στην προσπάθεια αποτίμησης των πλειοτροπικών γενετικών πολυμορφισμών που σχετίζονται με ελαττωμένη οστική πυκνότητα (Bone Mineral Density, BMD) και διάφορους φαινοτύπους πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Περιγράφηκαν τα πρόσφατα δεδομένα γενετικής πλειοτροπίας μεταξύ της BMD και της οστεοπόρωσης και 5 φαινοτύπων εντός του μυοσκελετικού συστήματος (κάταγμα, οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, άλιπη σωματική μάζα, εκφύλιση μεσοσπονδύλιου δίσκου στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης), καθώς επίσης των ακόλουθων 15 φαινοτύπων εκτός του μυοσκελετικού συστήματος: δείκτης μάζας σώματος, περιφέρεια μέσης, λόγος περιφέρειας μέσης-ισχίου, λιπώδης μάζα, %λίπος, στεφανιαία νόσος, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, λιπίδια πλάσματος, ύψος, ηλικία εμμηναρχής, ηλικία κατά την εφηβεία γενικότερα, κατανάλωση αλκοόλ, ανδρογενής αλωπεκία, καρκίνος μαστού και εκφύλιση ωχράς κηλίδας σχετιζόμενη με την ηλικία.Στην προσπάθεια περαιτέρω διερεύνησης των ανωτέρω ενδείξεων παρουσίας πλειοτροπίας μεταξύ μυοσκελετικών και μη φαινοτύπων και της ελαττωμένης BMD, καθώς επίσης περαιτέρω κατανόησης της γενετικής αρχιτεκτονικής της BMD, αναζητήθηκαν πλειοτροπικές συσχετίσεις με φαινομενικά μη σχετιζόμενους, μη οστικούς φαινοτύπους. Ειδικότερα, στη φάση ανακάλυψης της οστικής πλειοτροπίας, πραγματοποιώντας ευρεία σάρωση του γονιδιώματος (genome-wide pleiotropy scan), ελέγχθηκαν πολυμορφισμοί του NHGRI-EBI Καταλόγου που σχετίζονται με διάφορους μη οστικούς φαινοτύπους σε προηγούμενες μελέτες ευρείας σάρωσης του γονιδιώματος (Genome Wide Association Studies, GWAS) για συσχέτιση με την BMD (αυχένα κεφαλής μηριαίου οστού, οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης) σε περισσότερα από 80.000 άτομα του μεγάλου διεθνούς συνασπισμού GEFOS. Στη συνέχεια, στη φάση επικύρωσης της οστικής πλειοτροπίας, οι 72 ισχυρότεροι πολυμορφισμοί από τη φάση ανακάλυψης ελέγχθηκαν για επικύρωση σε περισσότερα από 400.000 άτομα από τη μεγάλη μελέτη UK Biobank.Με αυτόν τον τρόπο εντοπίστηκαν 12 πλειοτροπικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την BMD (πτέρνας) και τους ακόλουθους 14 μη οστικούς φαινοτύπους σε επίπεδο p-value<5x10-8: ύψος, περιφέρεια μέσης, νόσος Parkinson, καρκίνος στομάχου μη καρδιακού τύπου, ανδρογενής αλωπεκία, αλλεργικές ασθένειες (άσθμα, πυρετός εκ χόρτου, έκζεμα), ατοπική δερματίτιδα, ατοπία γενικότερα, μαγνήσιο ορού, ηλεκτρολύτες ούρων, πρωτεΐνες ορού, δικτυοερυθροκύτταρα, κατανάλωση καφέ και εκπαιδευτικό επίπεδο. Οι 12 πλειοτροπικοί πολυμορφισμοί βρίσκονταν σε 11 γενετικούς τόπους, σε 8 χρωμοσώματα. Εννέα πολυμορφισμοί περιλαμβάνονταν στον NHGRI-EBI Κατάλογο, ενώ 3 πολυμορφισμοί ήταν γειτονικοί. Συμπερασματικά, η διδακτορική διατριβή ανέδειξε την παρουσία διάφορων φαινοτυπικών συσχετίσεων για την οστεοπόρωση μέσω μελέτης της γενετικής πλειοτροπίας. Αξιοσημείωτα οφέλη από τη διερεύνηση της γενετικής πλειοτροπίας της οστεοπόρωσης αποτελούν οι κλινικές συνέπειες ενσωμάτωσης των μοριακών ανακαλύψεων (υπεύθυνα γονίδια και μονοπάτια) στην αιτιολογία της νόσου. Στόχος είναι οι μελλοντικές προσπάθειες να επικεντρωθούν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων με πλειοτροπικές δράσεις, στην επαναστόχευση των ήδη υπάρχοντων φαρμάκων, καθώς επίσης στην εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης της νόσου σε άτομα υψηλού κινδύνου.