Σύγκριση των επιδράσεων της ινσουλίνης Degludec με το συνδυασμό ινσουλίνης Degludec/liraglutide στο μεταβολισμό των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών του ορού σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Abstract

Introduction: The administration of the fixed-dose combination of Insulin Degludec and Liraglutide (IDegLira) has been associated with changes in the fasting lipid profile of diabetic patients, while the effect of the combination on apoB-containing lipoprotein subclasses’ values remains unclear. In the present study, we assessed the effect of IDegLira combination concerning the fasting lipid parameters, serum apolipoproteins, apoB-containing lipoprotein subclasses and HDL lipidome in diabetic patients in clinical practice.Materials and Methods: Seventy two patients with type 2 diabetes mellitus and glycated hemoglobin levels greater than 7% on oral antidiabetics were included. Forty two patients received the IDegLira combination, while the remainig 30 patients received insulin degludec (IDeg), with a treatment duration of 3 months. Anthropometric and lipid, as well as carbohydrate metabolism parameters were assessed before initiation and following 3 months of treatment. The levels of apoB-containing lipoprotein subclasses were measured by the Lipoprint method. The lipid composition of HDL lipoproteins was assessed via nuclear proton magnetic resonance spectroscopy (1H NMR).Results: Administration of IDegLira resulted in a statistically significant reduction of total and LDL cholesterol levels by 7.5 mg/dl, (p = 0.0137) and 5.9 mg/dl, (p = 0.0149) respectively. A trend towards triglyceride decrease was also noted, while HDL cholesterol levels remained unchanged. Treatment with the IDegLira combination resulted in a trend towards decrease of apolipoproteins A1 and B levels. Furthermore, a non-significant increase in the levels of small dense LDL (sdLDL) particles was observed. However, the change in sdLDL concentration significantly correlated to respective changes in triglyceride levels (r = 0.494, p = 0.01). Thus, patients in whom the combination caused a significant decrease in triglycerides showed a parallel decrease in the sdLDL concentration by approximately 20% (p <0.05). The changes in the levels of lipid parameters were significantly greater than those observed in the IDeg group, in which no significant changes of the lipid profile were observed, as well as in the levels of apoB-containing lipoprotein subclasses. Moreover, in a sub-analysis of the present study, it was found that in patients in whom the combination of IDegLira led to a decrease in triglycerides, a significantly greater reduction in glycemic and anthropometric parameters was observed. Additionally, IDegLira administration resulted in significant enrichment of HDL particles’ core in esterified cholesterol and depletion of TGs content. Administration of IDegLira combination induced a statistically significant lower content in saturated and higher in unsaturated fatty acids (linoleic acid, eicosapentaenoic and arachidonic acids and docosahexaenoic acid). No significant changes were observed in the IDeg group.Conclusions: Administration of IDegLira combination is accompanied by a decrease in the concentrations of total and LDL cholesterol, while the levels of sdLDL are only reduced in patients experiencing a significant decrease in triglycerides following drug administration. Administration of IDegLira combination induced an atheroprotective shift in fatty acid pattern of HDLs. The contribution of the changes in fasting lipid parameters of diabetic patients to cardiovascular risk reduction observed after treatment with liraglutide in clinical trials cannot be excluded.

Εισαγωγή: Η χορήγηση του συνδυασμού βασικής ινσουλίνης degludec με λιραγλουτίδη (IDegLira) έχει συσχετιστεί με μεταβολές στις κλασικές λιπιδαιμικές παραμέτρους των διαβητικών ασθενών, ενώ η επίδραση του συνδυασμού στις τιμές των υποκλασμάτων των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB παραμένει αδιευκρίνιστη. Στην παρούσα εργασία εκτιμήθηκε η επίδραση του συνδυασμού IDegLira στις κλασικές λιπιδαιμικές παραμέτρους νηστείας, στις απολιποπρωτεΐνες του ορού, στα υποκλάσματα των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB, καθώς και στη λιπιδική σύσταση των HDL λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων σε διαβητικούς ασθενείς στην κλινική πράξη.Υλικά και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 72 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και επίπεδα γλυκιωμένης αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερα του 7% υπό αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία. Οι 42 ασθενείς έλαβαν το συνδυασμό IDegLira, ενώ οι υπόλοιποι 30 ασθενείς έλαβαν ινσουλίνη degludec (IDeg) και η διάρκεια της αγωγής ήταν 3 μήνες. Έγινε προσδιορισμός των ανθρωπομετρικών και των λιπιδαιμικών παραμέτρων, καθώς και των παραμέτρων που αφορούν το μεταβολισμό των υδατανθράκων πριν την έναρξη και μετά από 3 μήνες θεραπείας. Τα επίπεδα των υποκλασμάτων των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Β μετρήθηκαν με τη μέθοδο Lipoprint. Η λιπιδική σύσταση των HDL λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων προσδιορίστηκε με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου (1Η NMR).Αποτελέσματα: Η χορήγηση του IDegLira οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 7.5 mg/dl, (p=0.0137) και της LDL χοληστερόλης κατά 5.9 mg/dl, (p=0.0149). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε τάση μείωσης των τριγλυκεριδίων, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης παρέμειναν αμετάβλητα. Τα επίπεδα των απολιποπρωτεϊνών A1 και Β παρουσίασαν τάση μείωσης. Επίσης, παρατηρήθηκε μη στατιστική αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης των μικρών πυκνών LDL (sdLDL) σωματιδίων. Ωστόσο, η μεταβολή της συγκέντρωσης της χοληστερόλης των sdLDL σωματιδίων εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με τις αντίστοιχες μεταβολές των επιπέδων των τριγλυκεριδίων (r=0.494, p=0.01). Έτσι, οι ασθενείς στους οποίους ο συνδυασμός είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των τριγλυκεριδίων εμφάνισαν παράλληλα μείωση της συγκέντρωσης των sdLDL κατά 20% περίπου (p<0.05). Οι μειώσεις των επιπέδων των λιπιδίων ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από τις αντίστοιχες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα της IDeg στην οποία δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων, καθώς των επιπέδων των υποκλασμάτων των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Β. Επίσης, σε υποανάλυση της μελέτης αυτής, φάνηκε ότι στους ασθενείς στους οποίους ο συνδυασμός IDegLira οδήγησε σε μείωση των τριγλυκεριδίων, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της γλυκαιμίας και των ανθρωπομετρικών παραμέτρων. Επιπρόσθετα, η χορήγηση IDegLira οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας των HDL σε εστεροποιημένη χοληστερόλη και μείωση της περιεκτικότητας σε τριγλυκερίδια. H χορήγηση του συνδυασμού IDegLira μείωσε την περιεκτικότητα των HDL λιποπρωτεϊνών σε κορεσμένα λιπαρά οξέα και αύξησε την περιεκτικότητά τους σε επιμέρους πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, όπως λινελαϊκό, εικοσιπενταενοϊκό, αραχιδονικό και εικοσιδιεξαενοϊκό οξύ. Μετά τη χορήγηση IDeg δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές αλλαγές στις παραπάνω παραμέτρους.Συμπεράσματα: Η χορήγηση του συνδυασμού IDegLira συνοδεύεται από μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης ενώ τα επίπεδα της χοληστερόλης των sdLDL μειώνονται μόνο στους ασθενείς που εμφανίζουν σημαντική μείωση των τριγλυκεριδίων μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. H χορήγηση του συνδυασμού IDegLira βρέθηκε να επάγει ένα αθηροπροστατευτικό προφίλ λιπαρών οξέων στις HDL. Τέλος, δεν μπορεί να αποκλειστεί η συνεισφορά των μεταβολών των λιπιδαιμικών παραμέτρων νηστείας των διαβητικών ασθενών στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου που παρατηρήθηκε με τη χορήγηση λιραγλουτίδης στις κλινικές μελέτες.