Μοριακοί δείκτες (προβλεπτικοί, προγνωστικοί παράγοντες) καρκίνου του στομάχου

Abstract

Gastric cancer is the fifth most common cancer and the third leading cause of cancer-related mortality worldwide. Complete surgical resection is required to cure gastric cancer. However, given the high recurrence rate after surgery, additional therapeutic approaches have been explored. These therapeutic strategies include adjuvant concurrent chemotherapy and radiation, perioperative chemotherapy and adjuvant chemotherapy. Several clinical trials have clearly demonstrated the benefit of these adjunctive approaches compared to surgery alone. Especially in early-stage gastric, we evaluated the prognostic significance of immunohistochemical and genetic biomarkers in patients with resected gastric adenocarcinoma cancer to improve patient selection for adjuvant chemoradiotherapy. Tumors from 119 patients were subjected to immunohistochemistry for 12 protein biomarkers, as well as next-generation sequencing. Clinical and biomarker data were available for 91 patients. EBV-positive tumors and tumors with mutations had higher intratumoral CD8 tumor-infiltrating lymphocyte density (p=0.009 and p=0.017, respectively). PIK3CA mutations were correlated with VEGFA overexpression (p=0.042), while KRAS mutations and HER2 expression were mutually exclusive (p=0.036). PTEN expression univariately confirmed longer overall survival (HR=0.27; p=0.046), while there was a trend between the presence of KRAS mutations and inferior disease-free and overall survival. PTEN protein expression and KRAS mutations may predict disease outcome in early-stage gastric cancer. Our study has certain limitations. A major limitation is its small sample size, which may have obscured the prognostic significance of certain genetic or protein biomarkers. These results need to be further validated in larger cohorts. In summary, we evaluated a large panel of genetic and protein biomarkers in a cohort of patients with gastric cancer who underwent surgery and adjuvant chemoradiotherapy. The validation of these findings, may have significant implications for the prognostic classification of operable gastric cancer and could identify patients who would benefit from intensification of adjuvant therapy or novel treatment strategies to prevent recurrence.

Ο καρκίνος του στομάχου αποτελεί τον πέμπτο κατά σειρά συχνότητας καρκίνο και την τρίτη κύρια αιτία θανάτου σε παγκόσμιο επίπεδο. Για την ίαση του γαστρικού καρκίνου απαιτείται η πλήρης χειρουργική εκτομή απαιτείται και δεδομένης της υψηλής συχνότητας υποτροπής μετά την χειρουργική παρέμβαση έχουν διερευνηθεί επιπλέον θεραπευτικές προσεγγίσεις. Τέτοιες είναι, η ταυτόχρονη επικουρική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία καθώς και η περιεγχειρητική χημειοθεραπεία και επικουρική χημειοθεραπεία. Πολλαπλές κλινικές μελέτες απέδειξαν το όφελος αυτών των επικουρικών προσεγγίσεων σε σύγκριση μόνο με την χειρουργική παρέμβαση. Ειδικότερα στον πρωίμο γαστρικό καρκίνο, προκειμένου να βελτιώσουμε την επιλογή των ασθενών για επικουρική χημειοακτινοθεραπεία, αξιολογήσαμε την προγνωστική αξία ανοσοϊστοχημικών και γενετικών βιοδεικτών σε ασθενείς με χειρουργηθέντα γαστρικό καρκίνο. Δείγματα όγκων από 119 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ανοσοϊστοχημική μελέτη για 12 βιοδείκτες, καθώς επίσης και σε αλληλούχιση νέας γενιάς (NGS). Κλινικές πληροφορίες και δεδομένα βιοδεικτών ήταν διαθέσιμα για 91 ασθενείς. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης μας, οι EBV-θετικοί όγκοι καθώς και όγκοι με μεταλλάξεις παρουσίαζαν υψηλότερη ενδοογκική πυκνότητα από CD8 λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο (p=0.009 και p=0.017, αντίστοιχα). Αυτό το γεγονός υποδηλώνει ότι ο αποκλεισμός των ανοσοποιητικών σημείων ελέγχου μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματική επικουρική θεραπεία για ασθενείς με εκτομηθέντα καρκίνο του στομάχου και υψηλό φορτίο μεταλλάξεων. Επίσης, μεταλλάξεις της PIK3CA πρωτεΐνης σχετίζονται με υπερέκφραση της VEGFA (p=0.042), ενώ KRAS μεταλλάξεις και έκφραση HER2 αποτελούν αμοιβαίως αποκλειόμενα γεγονότα (p=0.036). Η έκφραση της PTEN μονοπαραγοντικά επιβεβαίωσε αυξημένη ολική επιβίωση (HR=0.27; p=0.046), ενώ παράλληλα η παρουσία KRAS μεταλλάξεων συσχετίστηκε με μικρότερο διάστημα ελεύθερο νόσου καθώς και με χαμηλότερη ολική επιβίωση. Συμπερασματικά, η έκφραση της πρωτεΐνης PTEN και μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS μπορούν να αποτελέσουν προβλεπτικοί δείκτες για την έκβαση της νόσου στον πρωίμο γαστρικό καρκίνο. Μειονέκτημα της μελέτης μας ήταν η περιορισμένη ισχύ των αποτελεσμάτων λόγω του μικρού μέγεθος του δείγματος των ασθενών. Όλα τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή μέχρι να επικυρωθούν από μελέτες σε μεγαλύτερους πληθυσμούς. Συνοπτικά, αξιολογήσαμε ένα μεγάλο πλαίσιο γενετικών και πρωτεïνικών βιοδεικτών σε μια πληθυσμιακή ομάδα ασθενών με γαστρικό καρκίνο που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και επικουρική χημειοακτινοθεραπεία. Η επικύρωση αυτών των ευρημάτων, μπορεί να προσφέρει σημαντικά συμπεράσματα ως προς την προγνωστική ταξινόμηση του χειρουργήσιμου γαστρικού καρκίνου και θα μπορούσε να εντοπίσει ασθενείς που θα επωφεληθούν από την εντατικοποίηση της επικουρικής θεραπείας ή από νέες θεραπευτικές στρατηγικές με σκοπό την πρόληψη της υποτροπής της νόσου.