Σύγκριση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των φαρμακευτικών παρεμβάσεων για την ελκώδη κολίτιδα: μετα-ανάλυση πολλαπλών παρεμβάσεων

Abstract

AIM: Aim of the present thesis was to assess the efficacy, the safety, and the impact on the quality of life of pharmaceutical interventions for mild to moderate and moderate to severe ulcerative colitis. METHODS: We assessed the comparative efficacy and safety of pharmaceutical interventions using multiple-treatment meta-analysis. We searched Medline, Embase, CENTRAL and grey literature sources. We included all available interventions for both mild to moderate and moderate to severe ulcerative colitis. We analysed data separately for induction of remission and maintenance of remission. For each available comparison explored by at least two trials, we performed a pairwise meta-analysis with a random-effects model. We performed random-effects network meta-analysis, using the frequentist approach. Dichotomous outcomes were analysed by calculating pooled odds ratio (OR) and continuous outcomes were analysed by calculating the mean differences (MD) and 95% confidence intervals (CI). We obtained hierarchy of the competing interventions using the surface under the cumulative ranking curve (SUCRA). We evaluated the quality of evidence contributing to each network estimate by using CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis). RESULTS: We included 48 clinical trials comparing 7 monotherapies [mesalazine (≥ 2.4gr/day, < 2,4gr/day), olsalazine, balsalazide, sulfasalazine, beclomethasone, budesonide ΜΜΧ and probiotics] and 2 combinations treatments (combined oral and rectal mesalazine, combined beclomethasone and mesalazine) as induction therapy in patients with active, left-sided, and extensive, mild to moderate ulcerative colitis. The 2 combination treatments were the most effective treatment strategy, with adequate safety profile. However, data on combined beclomethasone and mesalazine were derived from only one study. High dose mesalazine (≥ 2.4gr/day) was superior to lower dose. Balsalazide was the safest intervention. Olsalazine and budesonide MMX were equally effective to mesalazine, but they ranked lowest for safety. Sulfasalazine was not superior to placebo for efficacy and it was inferior compared to other treatments in safety. Finally, probiotics were not effective in induction of remission. The efficacy in maintenance of remission was evaluated in 30 clinical trials, comparing 5 monotherapies [mesalazine (≥ 2gr/day, < 2gr/day), olsalazine, balsalazide, sulfasalazine and probiotics] and 2 combination treatments (combined oral and rectal mesalazine, combined probiotics and mesalazine). Combined oral and rectal mesalazine was also the most effective treatment strategy since it was superior to all other available interventions. All treatments were superior to placebo, without any significant differences among them. No differences were detected in safety outcomes, but sulfasalazine and olsalazine were ranked lowest on SUCRA analysis. High dose mesalazine (> 2gr/ημέρα) had numerically lower rates of relapse compared to low dose mesalazine. Probiotics were effective especially when combined with mesalazine. For moderate to severe ulcerative colitis, infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab and tofacitinib were evaluated as induction therapy in 16 placebo-controlled trials and as maintenance therapy in 11 placebo-controlled trials. In patients without prior exposure to anti-TNF therapy, all interventions were effective in both induction and maintenance of clinical remission. There were no differences among treatments except for infliximab which was superior to adalimumab and golimumab in induction of mucosal healing. On SUCRA analysis, infliximab and vedolizumab were ranked highest for induction of remission. However, these results should be interpreted with caution since there was significant overlap in confidence intervals. In patients with prior exposure to anti-TNF, only evidence for adalimumab, vedolizumab and tofacitinib were available. Only vedolizumab and tofacitinib (5mg και 10mg) were effective. All available interventions improved quality of life as induction therapy compared to placebo. Only infliximab and vedolizumab achieved clinically significant improvement. Evidence on quality of life during maintenance phase were scarce. Evidence with very low confidence indicate that adalimumab, vedolizumab and tofacitinib improved quality of life. All medical interventions were safe and vedolizumab had the lowest rates in most safety outcomes. CONCLUSION: In patients with left-sided or extensive, mild to moderate ulcerative colitis, combined oral and rectal mesalazine is the first treatment choice for induction and maintenance of remission. For patients who cannot tolerate or comply with rectal mesalazine, combined beclomethasone and oral mesalazine could be an alternative option, although more evidence are needed. Mesalazine, olsalazine and balsalazide and budesonide MMX are equally effective, but olsalazine seems less tolerated from patients. High dose mesalazine has better remission rates compared to lower doses. Evidence on probiotics are limited and heterogenous. Probiotics do not seem to contribute to induction of remission but they may reduce the rates of relapse when combined with mesalazine. In patients with moderate to severe ulcerative colitis and without prior exposure to anti-TNF therapy, all interventions are effective. Infliximab and vedolizumab are ranked highest for induction of remission. In patients with prior exposure to anti-TNF therapy, only vedolizumab and tofacitinib are effective.

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της επίδρασης στην ποιότητα ζωής των φαρμακευτικών παρεμβάσεων που χρησιμοποιούνται για την επαγωγή και τη διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια και μέτρια ως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα. ΜΕΘΟΔΟΙ: Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της μετα-ανάλυσης πολλαπλών παρεμβάσεων. Η αναζήτηση μελετών έγινε στις ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες Medline, Embase και CENTRAL και στη γκρίζα βιβλιογραφία. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν ξεχωριστά για τις θεραπείες επαγωγής και συντήρησης της ύφεσης. Για κάθε άμεση σύγκριση με τουλάχιστον δυο μελέτες, πραγματοποιήσαμε κλασσική ανά ζεύγη μετα-ανάλυση με μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση δικτύου τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο μετα-ανάλυσης. Στις διχότομες εκβάσεις υπολογίσαμε το λόγο πιθανοτήτων (OR) και στις συνεχείς εκβάσεις υπολογίσαμε τη μέση διαφορά (MD) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95%CI). Πραγματοποιήσαμε ιεραρχική ταξινόμηση των συγκρινόμενων παρεμβάσεων. Αξιολογήσαμε την εμπιστοσύνη στα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης δικτύου χρησιμοποιώντας το μεθοδολογικό πλαίσιο CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σαράντα οκτώ κλινικές δοκιμές αξιολογήσαν 7 μονοθεραπείες [μεσαλαζίνη (≥ 2.4gr/ημέρα, < 2,4gr/ημέρα), ολσαλαζίνη, βαλσαλαζίδη, σουλφασαλαζίνη, μπεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη ΜΜΧ και προβιοτικά] και 2 συνδυασμούς φαρμακευτικών παρεμβάσεων (συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης, συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης και μεσαλαζίνης) ως θεραπεία επαγωγής σε ασθενείς με ενεργό, αριστερόπλευρη και εκτεταμένη, ήπια ως μέτρια ελκώδη κολίτιδα. Οι δυο συνδυασμένες θεραπείες ήταν οι πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές, έχοντας ικανοποιητικό προφίλ ασφαλείας. Ωστόσο, τα δεδομένα για τον συνδυασμό μεσαλαζίνης και μπεκλομεθαζόνης προέρχονταν από μια και μόνο κλινική δοκιμή. Η μεσαλαζίνη χορηγούμενη σε δόση ≥ 2.4gr/ημέρα ήταν πιο αποτελεσματική από τις μικρότερες δόσεις. Η βαλσαλαζίδη ήταν η πιο ασφαλής παρέμβαση. Η ολσαλαζίνη και η βουδεσονίδη ΜΜΧ ήταν ανώτερες από το εικονικό φάρμακο στην επαγωγή της ύφεσης και εξίσου αποτελεσματικές με τη μεσαλαζίνη. Ως προς την ασφάλεια κατατάχθηκαν στις τελευταίες θέσεις της ιεραρχικής ταξινόμησης. Η σουλφασαλαζίνη δεν ήταν καλά ανεκτή και δεν υπερείχε έναντι του εικονικού φαρμάκου στην αποτελεσματικότητα. Τέλος, τα προβιοτικά δεν είχαν ευεργετική επίδραση. Η αποτελεσματικότητα στη διατήρηση της ύφεσης αξιολογήθηκε σε 30 κλινικές δοκιμές, συγκρίνοντας 5 μονοθεραπείες [μεσαλαζίνη (≥ 2gr/ημέρα, < 2gr/ημέρα), ολσαλαζίνη, βαλσαλαζίδη, σουλφασαλαζίνη, και προβιοτικά] και 2 συνδυασμούς παρεμβάσεων (συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης, συνδυασμός προβιοτικών και μεσαλαζίνης). Η συνδυασμένη χορήγηση μεσαλαζίνης υπερείχε όλων των άλλων διαθέσιμων παρεμβάσεων. Όλες οι μονοθεραπείες υπερείχαν έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς όμως να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις μεταξύ τους συγκρίσεις. Στις εκβάσεις ασφαλείας, η σουλφασαλαζίνη και η ολσαλαζίνη κατέλαβαν τις τελευταίες θέσεις στην ταξινόμηση με βάση τις SUCRA πιθανότητες. H μεσαλαζίνη χορηγούμενη σε δόση > 2gr/ημέρα είχε αριθμητικά μικρότερα ποσοστά υποτροπής σε σύγκριση με τις μικρότερες δόσεις μεσαλαζίνης. Τα προβιοτικά υπερείχαν έναντι του εικονικού φαρμάκου, με μικρότερα ποσοστά υποτροπής όταν συγχορηγήθηκαν με μεσαλαζίνη. Δεκαέξι κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με μέτρια ως βαριά ελκώδη κολίτιδα, αξιολογήσαν τις φαρμακευτικές παρεμβάσεις ως θεραπεία επαγωγής, ενώ η αποτελεσματικότητα στη διατήρηση της ύφεσης αξιολογήθηκε σε 11 κλινικές δοκιμές. Σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση σε anti-TNF θεραπεία, όλες οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib) ήταν αποτελεσματικές τόσο στην επαγωγή όσο και στη διατήρησης της ύφεσης. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των φαρμακευτικών παραγόντων. Μόνο το infliximab υπερείχε έναντι του adalimumab και του golimumab στην επίτευξη βλεννογονικής επούλωσης αλλά η διαφορά εξαλείφθηκε στη θεραπεία διατήρησης της ύφεσης. Στη φάση επαγωγής, το infliximab και το vedolizumab κατέλαβαν τις πρώτες θέσεις κατά την ιεραρχική ταξινόμηση των παρεμβάσεων. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να αξιολογηθούν με επιφύλαξη, εξαιτίας της σημαντικής αλληλοεπικάλυψης των διαστημάτων εμπιστοσύνης. Για τους ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στην anti-TNF θεραπεία υπάρχουν δεδομένα μόνο για το adalimumab, το vedolizumab και το tofacitinib. Μόνο το vedolizumab και το tofacitinib (5mg και 10mg) ήταν αποτελεσματικά. Ως προς την βελτίωση στην ποιότητα ζωής, όλες οι παρεμβάσεις ήταν αποτελεσματικές στην φάση επαγωγής. Ωστόσο, μόνο το infliximab και το vedolizumab πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση. Τα δεδομένα για την ποιότητα ζωής στη φάση διατήρησης της ύφεσης ήταν ελάχιστα και έδειξαν ευεργετική επίδραση του adalimumab, του vedolizumab και του tofacitinib. Όλες οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις ήταν ασφαλείς και το vedolizumab είχε τα καλύτερα ποσοστά στις περισσότερες εκβάσεις ασφαλείας. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Με βάση την παρούσα διδακτορική διατριβή, ο συνδυασμός τοπικής και από του στόματος χορήγησης μεσαλαζίνης αποτελεί την πρώτη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη, ήπια ως μέτρια ελκώδη κολίτιδα. Η ταυτόχρονη χορήγηση μεσαλαζίνης και μπεκλομεθαζόνης ίσως αποτελεί μια εξίσου αξιόπιστη εναλλακτική επιλογή για την επαγωγή της ύφεσης. Όλες οι μορφές αμινοσαλικυλικών και η βουδεσονίδη ΜΜΧ είναι εξίσου αποτελεσματικά. Οι υψηλές δόσεις μεσαλαζίνης επιτυγχάνουν υψηλότερα ποσοστά επαγωγής και διατήρησης της ύφεσης σε σχέση με τις μικρότερες δόσεις. Τα δεδομένα για τα προβιοτικά είναι ετερογενή και περιορισμένα. Τα προβιοτικά δεν φαίνεται να συμβάλλουν στην επαγωγή της ύφεσης, ωστόσο σε συνδυασμό με τη μεσαλαζίνη, ίσως, ενισχύουν την πρόληψη της υποτροπής. Με βάση τη παρούσα μετα-ανάλυση δικτύου, σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα χωρίς προηγούμενη έκθεση σε anti-TNF θεραπεία, όλες οι παρεμβάσεις είναι αποτελεσματικές. Το infliximab και το vedolizumab ίσως αποτελούν τις πρώτες θεραπευτικές επιλογές. Για τους ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στην anti-TNF θεραπεία μόνο το tofacitinib και το vedolizumab είναι αποτελεσματικά.