Εύρεση βιοδεικτών που σχετίζονται με την ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη με χρήση μεταβολωμικής

Abstract

Intrauterine growth restriction (IUGR) refers to a condition in which a fetus is unable to achieve its genetically determined intrinsic growth potential. IUGR pathology is mainly attributed to limited maternal oxygen and nutrient supply to the fetus and is associated with increased perinatal morbidity and mortality, as well as long term complications during childhood and adult life. In the present study, metabolomics was applied in order to identify secondary metabolites that characterize IUGR pathology. Nuclear magnetic resonance (NMR) metabolomics was implemented in umbilical cord blood and maternal blood samples. The study comprised 84 parturients giving birth to 48 IUGR and 36 appropriate for gestational age (AGA) infants. Supervised and unsupervised multivariate statistical analysis discriminated IUGR and AGA umbilical cord blood and maternal blood samples. A clear association between maternal and umbilical cord blood altered metabolomic profile was evidenced in IUGR pregnancies. A total of 56 metabolites were identified in the NMR spectra, with 7 metabolites being equally connected to IUGR-AGA discrimination in both umbilical cord and maternal blood samples. This correlation probably suggests common mechanisms that differentiate the metabolic imprint between IGUR fetuses and their mothers. This conclusion, which needs further confirmation by additional studies, could lead to the use of biomarkers in the blood of pregnant women in order to develop new diagnostic tools for IUGR. The emergence of potential biomarkers at an early stage of pregnancy could help halt the negative effects of IUGR either through medication or nutritional intervention for the mother. In particular, the enhancement of gluconeogenesis and the suppression of glyceroneogenesis in the neonatal IUGR group is probably attributed to the association of IUGR pathology with insulin resistance. Moreover, the increase in BCAAs and consequently 3-methyl-2-oxovaleric acid in the IUGR groups may be related to the deficiency or dysfunction of the Branched Chain α-Keto acid Dehydrogenase (BCKD) complex. Finally, the decrease in tryptophan in IUGR neonates seems to be related to the adaptation mechanisms in order to meet its increased serotonin needs. The results of the present dissertation confirm previous ambiguous results related to the complex pathology of intrauterine growth restriction, and offer new data on potential biomarkers for future application in early diagnosis.

Η ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη (IUGR) αναφέρεται στην αδυναμία του εμβρύου να επιτύχει το γενετικά καθορισμένο ενδογενές δυναμικό αύξησης. Η IUGR παθολογία χαρακτηρίζεται από την περιορισμένη μεταφορά οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών από τη μητέρα στο έμβρυο και σχετίζεται με αυξημένη περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα, καθώς και απώτερες επιπλοκές κατά την παιδική ηλικία και την ενήλικο ζωή. Η παρούσα διατριβή εστίασε στην εφαρμογή της μεταβολωμικής για τον εντοπισμό δευτερογενών μεταβολιτών που χαρακτηρίζουν την IUGR παθολογία. Η μεταβολωμική πραγματοποιήθηκε με χρήση με φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) σε δείγματα ομφαλικού και μητρικού αίματος. Η μελέτη περιλάμβανε 84 κυήσεις εκ των οποίων οι 48 αφορούσαν IUGR περιπτώσεις και οι 36 κυήσεις νεογνών με φυσιολογική ανάπτυξη (AGA). Με εφαρμογή τεχνικών επιβλεπόμενης και μη επιβλεπόμενης πολυμεταβλητής στατιστικής ανάλυσης επιτεύχθηκε ο διαχωρισμός των ομφαλικών και των μητρικών δειγμάτων μεταξύ των IUGR και AGA υποσυνόλων. Το μεταβολικό προφίλ των μητρικών προσομοιάζει αυτό των ομφαλικών δειγμάτων στις IUGR κυήσεις. Στο φάσμα NMR ταυτοποιήθηκαν 56 μεταβολίτες, εκ των οποίων 7 φάνηκε ότι συμμετέχουν παρόμοια στη διάκριση μεταξύ IUGR και AGA περιπτώσεων. Αυτή η συσχέτιση πιθανώς αναδεικνύει ότι μεταξύ των εμβρύων με IUGR παθολογία και των μητέρων τους επιδρούν κοινοί μηχανισμοί που διαφοροποιούν το μεταβολικό τους αποτύπωμα. Αυτό το συμπέρασμα, εφόσον επικυρωθεί με επιπρόσθετες μελέτες, είναι δυνατόν να οδηγήσει στην χρήση βιοδεικτών στο αίμα των εγκύων με σκοπό την ανάπτυξη νέων διαγνωστικών εργαλείων για την IUGR. Η ανάδειξη υποψήφιων βιοδεικτών σε πρώιμο στάδιο της κύησης θα μπορούσε να συμβάλλει στην ανάσχεση των αρνητικών επιπτώσεων της IUGR είτε μέσω κάποιας φαρμακευτικής ή διατροφικής παρέμβασης. Συγκεκριμένα, η ενίσχυση της γλυκονεογένεσης και η καταστολή της γλυκερονεογένεσης στην ομάδα των IUGR νεογνών φαίνεται να αποδίδεται στη σχέση της IUGR παθολογίας με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αύξηση των BCAAs και κατ’ επέκταση του 3 μέθυλο-2-οξοβαλερικού οξέος στις IUGR ομάδες, πιθανόν να σχετίζεται με την έλλειψη ή δυσλειτουργία του πολυ-ενζυμικού συμπλέγματος BCKD (Branched chain α-keto acid dehydrogenase). Τέλος, η μείωση της θρυπτοφάνης στα IUGR νεογνά φαίνεται να σχετίζεται με την ανάπτυξη μηχανισμών προσαρμογής για την κάλυψη των αυξημένων αναγκών τους σε σεροτονίνη. Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής επιβεβαιώνουν προηγούμενα διφορούμενα αποτελέσματα που σχετίζονται με την περίπλοκη παθολογία της ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης, και προσφέρουν νέα δεδομένα με έμφαση σε δυνητικούς βιοδείκτες για μελλοντική εφαρμογή στην έγκαιρη διάγνωση.