Δράση των αναστολέων των απακετυλασών των ιστονών (HDACI) στον καρκίνο του μαστού

Abstract

Introduction: Breast cancer - which is known to human from ancient times - is the most commonly diagnosed cancer in women. It is the second leading cause of death from malignancy after lung cancer in developed countries, despite advances in both diagnosis and treatment. This is the reason why research is oriented towards new strategies, while the knowledge of the molecular background and the mechanisms involved is expected to be the basis for the development of new, more effective treatments. In this context, it has been found that dysfunctions in the equilibrium of acetylation and deacetylation of histones by acetyltransferases (HAT) and histone deacetylases (HDAC) respectively, participate in the occurrence of malignancies. In fact, over-expression of HDAC has been detected in a variety of cancers while their inhibitors (Histone deacetylase inhibitors, HDACI) are already used in clinical practice to treat mainly hematological malignancies. However, in the case of breast cancer, the data remain incomplete. Aim: The aim of the present study is to evaluate the immunohistochemical expression of HDAC-2 in breast cancer and to highlight its targeting as a future anti-cancer treatment strategy. Material and Methods: Sample tissues from breast cancer patients were evaluated immunohistochemically for HDAC-2 expression and its association with clinicopathological parameters of the patients. Results: A strong HDAC-2 expression was associated with lobular cancer type, grade III and stage III. In addition, HDAC-2 over-expression was associated with reduced survival. Finally, a significant correlation was found between the increased expression of HDAC-2 and the negative expression of C-erb B-2. Conclusions: The aforementioned results of this study pave the way for new therapeutic strategies. Further studies are needed to highlight HDACI as a new class of targeted therapy for breast cancer.

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του μαστού - στον οποίο γίνεται αναφορά από τα πρώτα αρχαία ιατρικά κείμενα - είναι ο πλέον συχνά διαγνωσμένος καρκίνος στις γυναίκες. Αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου από κακοήθεια μετά τον καρκίνο του πνεύμονα στις ανεπτυγμένες χώρες, παρά την πρόοδο τόσο σε διαγνωστικό όσο και σε θεραπευτικό επίπεδο. Για το λόγο αυτό η έρευνα έχει στραφεί σε νέα μονοπάτια ενώ η γνώση του μοριακού υποβάθρου και των εμπλεκόμενων μηχανισμών αναμένεται να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη νέων αποτελεσματικότερων θεραπειών. Στα πλαίσια αυτά έχει βρεθεί ότι οι διαταραχές στην ισορροπία της ακετυλίωσης και της απακετυλίωσης των ιστονών από τις ακετυλτρανσφεράσες (Histone acetyltransferases, ΗΑΤ) και τις απακετυλάσες των ιστονών (Ηistone deacetylases, HDAC) αντίστοιχα, συμμετέχουν στην καρκινογέννεση. Μάλιστα, υπερέκφραση των HDAC έχει ανευρέθη σε ποικίλους καρκίνους ενώ οι αναστολείς τους (Ηistone deacetylase inhibitors, HDACI) χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη για τη θεραπεία κυρίως αιματολογικών κακοηθειών. Ωστόσο, στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού τα δεδομένα παραμένουν ελλιπή. Σκοπός: Σκοπός της παρούσης έρευνας είναι η αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης της HDAC-2 στον καρκίνο του μαστού και η ανάδειξή της στόχευσής της ως μελλοντική αντικαρκινική θεραπευτική στρατηγική. Υλικό και Μέθοδοι: Ιστοτεμάχια από ασθενείς με καρκίνο μαστού αξιολογήθηκαν ανοσοϊστοχημικά ως προς την έκφραση της HDAC-2 και τη συσχέτισή της με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους των ασθενών. Αποτελέσματα: Ισχυρή έκφραση της HDAC-2 συσχετίσθηκε με λοβιακό τύπο καρκίνου, grade III και στάδιο ΙΙΙ. Επιπλέον, η υπερέκφραση της HDAC-2 συσχετίσθηκε με μειωμένη επιβίωση. Τέλος βρέθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην αυξημένη έκφραση της HDAC-2 και την αρνητική έκφραση του C-erb B-2. Συμπεράσματα: Τα ανωτέρω αποτελέσματα που κατέδειξε η παρούσα μελέτη, ανοίγουν το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Χρειάζονται περεταίρω μελέτες για την ανάδειξη των HDACI ως νέα κατηγορία στοχευμένης θεραπείας έναντι του καρκίνου του μαστού.