Numerical simulation and characterization of systems for magneto-thermal and magneto-mechanical interaction with the living matter

Abstract

This thesis examines the numerical simulation and characterization of the interactions between magnetic fields and magnetic nanoparticles when they are both applied to living matter, focusing on the physics of magnetic particle hyperthermia and the Magneto-mechanical effects of magnetic nanoparticles. In this context, magnetic energy is converted to mechanical stress by forces (magneto-mechanical effect) in the frequency range below 100 Hz and to heat by magnetic particle hyperthermia at frequencies of 100-1000 kHz. In the first case, the effect of the field gradient on the movement of the nanoparticles and how it affects, through the generated mechanical forces, the activation of cellular mechanisms (in vitro) was investigated. In magnetic particle hyperthermia, the thermal performance of magnetic nanoparticles was evaluated (i) in a non-living environment, i.e. in materials that simulate the properties of living biological tissue (ex vivo), (ii) in a liquid solution (ferrofluid, in-vitro) and (iii) in a living biological tissue (in-vivo). In each case, both the magnetic response of the nanoparticles and the energy transfer (mechanical or thermal) to the biological material were simulated, and the factors that influence the whole process such as the characteristic properties of the nanoparticles (size, shape, magnetic anisotropy), the magnetic field (frequency, amplitude, gradient), the protocol (dosage, duration of application, magnetic nanoparticles concentration, type of magnetic field) were investigated for all three cases. The quantification of mechanical “stress” (magneto-mechanical force) was made computationally by solving mathematical models that link the mechanical oscillation (motion) of magnetic nanoparticles with their magnetic properties. In addition, the modeling of the magnetothermal interaction was made possible by the numerical solution of the differential equations describing the above phenomenon, such as the Pennes bioheat equation (in-vivo) and the Fourier heat transfer equation (ex-vivo, in-vitro). The solution of these equations provides the temporal and spatial distribution of temperature in different types of biological tissues due to the heat dissipation caused by the energy loss of magnetic nanoparticles in the tissue as well as by the induced eddy currents. In the case of eddy currents, the undesired heating caused by their generation from the time-varying magnetic field was minimized by simultaneously maintaining a sufficient heat release from the magnetic nanoparticles that could increase the efficiency of magnetic particle hyperthermia. To achieve this goal, an intermittently applied (pulsed) alternating magnetic field was used instead of a continuously applied one. All magneto-mechanical and magnetothermal stress simulations were performed using the COMSOL Multiphysics v3.5a computational platform which employs the Finite Element Method (FEM) numerical technique.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή περιλαμβάνει την ποσοτικοποίηση των ex-vivo, in-vitro και in vivo αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μαγνητικών νανοσωματιδίων οξειδίων του σιδήρου και της έμβιας ύλης, η οποία πραγματοποιείται υπό την επίδραση εξωτερικών μεταβαλλόμενων μαγνητικών πεδίων και συχνοτήτων. Στο πλαίσιο αυτό μελετήθηκαν η μετατροπή της μαγνητικής ενέργειας α) σε μηχανική καταπόνηση μέσω δυνάμεων (μαγνητομηχανικό φαινόμενο) στην περιοχή συχνοτήτων < 100 Hz και β) σε θερμότητα μέσω της μαγνητικής υπερθερμίας νανοσωματιδίων σε συχνότητες 100-1000 kHz. Για την πρώτη περίπτωση εξετάστηκε θεωρητικά η επίδραση της βαθμίδας του πεδίου στην κίνηση των νανοσωματιδίων καθώς και το πώς αυτή επηρεάζει, μέσω των παραγόμενων μηχανικών δυνάμεων, την ενεργοποίηση κυτταρικών μηχανισμών (in-vitro). Στη μαγνητική υπερθερμία αξιολογήθηκε η θερμική απόδοση των μαγνητικών νανοσωματιδίων (i) σε περιβάλλον μη έμβιας ύλης, δηλαδή σε υλικά που προσομοιάζουν τις ιδιότητες του έμβιου βιολογικού ιστού (ex vivo) (ii) σε υγρό διάλυμα (σιδηρορευστό, in-vitro) και (iii) σε έμβιο βιολογικό ιστό (in-vivo). Σε κάθε περίπτωση πραγματοποιήθηκε η προσομοίωση τόσο της μαγνητικής απόκρισης των νανοσωματιδίων όσο και της μεταφοράς ενέργειας (μηχανικής ή θερμικής) προς το βιολογικό υλικό ενώ παράλληλα μελετήθηκε και το πόσο επηρεάζουν την όλη διαδικασία παράγοντες όπως τα χαρακτηριστικά των νανοσωματιδίων (μέγεθος, σχήμα, μαγνητική ανισοτροπία), το μαγνητικό πεδίο (συχνότητα, πλάτος, βαθμίδες), το πρωτόκολλο (δοσολογία, διάρκεια εφαρμογής, είδος μαγνητικού πεδίου) και στις τρεις προαναφερθείσες περιπτώσεις. Η εκτίμηση (ποσοτικοποίηση) του μηχανικού «στρες» (μαγνητομηχανικής δύναμης) έγινε υπολογιστικά μέσω της επίλυσης μαθηματικών μοντέλων που συνδέουν τη μηχανική ταλάντωση (κίνηση) των μαγνητικών νανοσωματιδίων με τις μαγνητικές τους ιδιότητες. Επιπρόσθετα, όσον αφορά στη μοντελοποίηση της μαγνητοθερμικής αλληλεπίδρασης, αυτή κατέστη δυνατή μέσω της αριθμητικής επίλυσης διαφορικών εξισώσεων μερικών παραγώγων που περιγράφουν το παραπάνω φαινόμενο όπως η βιοθερμική εξίσωση του Pennes (in-vivo) και η εξίσωση μεταφοράς θερμότητας του Fourier (ex-vivo, in-vitro). Αυτές οι εξισώσεις έχουν ως λύση τη χρονική και χωρική κατανομή της θερμοκρασίας σε διάφορους τύπους βιολογικών ιστών εξαιτίας της διάχυσης θερμότητας που προκαλείται από τις ενεργειακές απώλειες των μαγνητικών νανοσωματιδίων μέσα στον ιστό καθώς και από τα επαγόμενα δινορεύματα (eddy currents). Όσον αφορά στα ρεύματα eddy, πραγματοποιήθηκε η ελαχιστοποίηση της ανεπιθύμητης θέρμανσης που προκαλείται λόγω της δημιουργίας τους από το χρονικά μεταβαλλόμενο μαγνητικό πεδίο και η ταυτόχρονη διατήρηση μιας ικανοποιητικής έκλυσης θερμότητας από τα μαγνητικά νανοσωματίδια που θα μπορούσε να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της μαγνητικής υπερθερμίας. Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος έλαβε χώρα η προσομοίωση ενός διακοπτόμενα εφαρμοζόμενου εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου (παλμικό μαγνητικό πεδίο) έτσι ώστε στη διάρκεια κατά την οποία το πεδίο είναι κλειστό να μπορεί ο υγιής βιολογικός ιστός να ψύχεται μερικώς, δηλαδή να περιορίζεται η ανεπιθύμητη αύξηση της θερμοκρασίας εξαιτίας των ρευμάτων eddy. Όλες οι προσομοιώσεις μαγνητομηχανικής και μαγνητοθερμικής καταπόνησης έγιναν με χρήση της υπολογιστικής πλατφόρμας COMSOL Multiphysics v3.5a, η οποία υλοποιεί την αριθμητική τεχνική των πεπερασμένων στοιχείων (Finite Element Method, FEM).