Συσχέτιση πολυμορφικών θέσεων γονιδίων που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της ισχαιμίας του μυοκαρδίου

Abstract

Coronary artery disease (CAD) represents a complex phenotype and its underlying mechanisms are associated with the interactions between genetic and environmental factors, under crucial inflammatory processes. The role of CAD traditional risk factors (smoking, arterial hypertension, diabetes mellitus, dyslipidaemias, obesity) is well-established. However, CAD genetic architecture remains under investigation, despite the known significance of a positive family history for the development and progression of the disease. After the completion of the human genome project, several single nucleotide polymorphisms (SNPs) were linked to CAD, based on the findings of genome-wide association studies (GWAS). The aim of the present PhD research was to investigate the correlation between the scintigraphic evaluation of myocardial perfusion (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) and the presence of the following gene polymorphisms: Angiotensin-converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D), Angiotensinogen (AGT) M235T, Angiotensinogen (AGT) T174M, Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) A1166C, Angiotensin II type 2 receptor (AT2R) C3123A, Renin (REN) C5312T. The study sample consisted of 810 patients with known or suspected CAD, who were referred to the Nuclear Medicine Laboratory, University Hospital of Larissa, Greece, and the Department of Nuclear Medicine, Army Share Fund Hospital (417 NIMTS), Athens, Greece, for the performance of myocardial perfusion imaging, according to clinical indications. The findings were categorized based on SSS (Summed Stress Score) and SDS (Summed Difference Score) parameters. Moreover, the lung / heart ratio (LHR) and the transient ischemic dilatation (TID) parameters were measured. Genetic analyses were performed at the Human Genetics Laboratory, Department of Biology, National & Kapodistrian University of Athens, Greece. Among gene polymorphisms studied, the ACE D allele demonstrated the stronger correlation with the scintigraphically observed disorders of myocardial perfusion.

Η στεφανιαία νόσος αποτελεί έναν σύνθετο φαινότυπο και οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί αυτής συσχετίζονται με την αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, υπό το πλαίσιο κρίσιμων φλεγμονωδών διεργασιών. Ο ρόλος των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου της νόσου (κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, δυσλιπιδαιμίες, παχυσαρκία) είναι πλήρως τεκμηριωμένος. Ωστόσο, η γενετική αρχιτεκτονική της στεφανιαίας νόσου παραμένει υπό διερεύνηση, παρά τη γνωστή σημασία του θετικού οικογενειακού ιστορικού για την εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου. Μετά την ολοκλήρωση της χαρτογράφησης του ανθρωπίνου γονιδιώματος, διάφοροι γονιδιακοί πολυμορφισμοί (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) συσχετίστηκαν με τη στεφανιαία νόσο, βάσει των ευρημάτων μελετών ευρείας γονιδιωματικής συσχέτισης (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της σπινθηρογραφικής εκτίμησης της μυοκαρδιακής αιμάτωσης (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) και της παρουσίας των ακόλουθων γονιδιακών πολυμορφισμών: Angiotensin-converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D), Angiotensinogen (AGT) M235T, Angiotensinogen (AGT) T174M, Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) A1166C, Angiotensin II type 2 receptor (AT2R) C3123A, Renin (REN) C5312T. Το δείγμα της μελέτης αποτελείτο από 810 ασθενείς με γνωστή ή πιθανή στεφανιαία νόσο, οι οποίοι παραπέμφθηκαν στο Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Λάρισας ή στο Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής του Νοσηλευτικού Ιδρύματος Μετοχικού Ταμείου Στρατού (ΝΙΜΤΣ) για την εκτέλεση σπινθηρογραφήματος αιμάτωσης του μυοκαρδίου, βάσει κλινικών ενδείξεων. Τα ευρήματα ταξινομήθηκαν βάσει των παραμέτρων SSS (Summed Stress Score) και SDS (Summed Difference Score). Ακόμα, υπολογίσθηκε ο λόγος πνεύμονα / μυοκαρδίου (Lung/Heart ratio, LHR) και ο δείκτης παροδικής ισχαιμικής διάτασης (Transient Ischemic Dilatation, TID). Οι γενετικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο Εργαστήριο Γενετικής του Ανθρώπου του Τμήματος Βιολογίας του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ). Ανάμεσα στους πολυμορφισμούς που μελετήθηκαν, το αλληλόμορφο ACE D παρουσίασε την ισχυρότερη συσχέτιση με τις σπινθηρογραφικά απεικονιζόμενες διαταραχές της αιμάτωσης του μυοκαρδίου.