Μελέτη ρόλου νευροπιλίνης 2b στην αλληλεπίδραση των μοριακών μονοπατιών νευροπιλίνης και Hedgehog

Abstract

Lung Cancer is the most common cause of cancer related mortality in Greece and worldwide, therefore there is an unmet need to study the molecular mechanisms of disease with goal to develop new effective drugs. In this context, NRP2b is a pro-tumorigenic isoform of neuropilin 2 that promotes aggressive phenotypes in lung cancer, such as metastasis and drug resistance. In this thesis, we describe the mechanism which is responsible for the pro-tumorigenic functions of NRP2b. Particularly, we describe for the first time that NRP2b forms complexes with GSK3β, a serine threonine kinase in co-immunoprecipitation experiments. Additionally, we show that this protein-protein interaction is required for cell migration in lung cancer cell lines and for the survival of persister cells following exposure to anticancer agents. Inhibition of GSK3β with specific GSK3β inhibitors inhibits the aggressive phenotype linked to NRP2b in lung cancer. Finally, we describe the relationship between the neuropilin 2 isoforms and the Hedgehog pathway which could be explained by the NRP2b-GSK3β interaction.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου από κακοήθεις νόσους στην Ελλάδα και στο εξωτερικό, επομένως είναι σημαντικό να μελετηθούν οι μηχανισμοί της ασθένειας για την ανάπτυξη νέων αποτελεσματικών φαρμάκων. Σε αυτό το πλαίσιο, η νευροπιλίνη 2b (NRP2b) είναι μια ισομορφή της νευροπιλίνης 2 η οποία περιγράφηκε πρόσφατα και προάγει επιθετικές μορφές καρκίνου του πνεύμονα, ανάπτυξη μεταστάσεων και αντίσταση στα φάρμακα. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή ανακαλύψαμε το μηχανισμό με τον οποίο η NRP2b επιτελεί αυτές τις λειτουργίες. Συγκεκριμένα περιγράφουμε για πρώτη φορά ότι η NRP2b δημιουργεί σύμπλεγμα με την κινάση σερίνης θρεονίνης GSK3β σε πειράματα ανοσοκαθίζησης. Επιπλέον περιγράφουμε ότι αυτή η αλληλεπίδραση είναι απαραίτητη για την κυτταρική κίνηση σε μοντέλα μετάστασης κυτταρικών σειρών καρκίνου πνεύμονα. Επίσης είναι απαραίτητη για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων που εκτίθενται σε αντικαρκινικά φάρμακα. Μάλιστα, αναστολή της κινάσης GSK3β με ειδικούς αναστολείς μειώνει τον επιθετικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη NRP2b στον καρκίνο του πνεύμονα. Τέλος, περιγράφουμε τη σχέση των ισομορφών νευροπιλίνης 2 με το μοριακό μονοπάτι Hedgehog που θα μπορούσε να εξηγηθεί από την αλληλεπίδραση NRP2b-GSK3β.